Terapia de células inmunitarias autólogas expandidas con neoantígenos

Criterios de inclusión:

1. El paciente tiene uno de los siguientes tumores sólidos, incluidos cáncer colorrectal, cáncer gástrico, cáncer de páncreas, cáncer de esófago, cáncer de hígado, tumor del estroma gastrointestinal, cáncer del tracto biliar, cáncer de riñón, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de nasofaringe , cáncer de piel, melanoma, sarcoma maligno, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de cuello uterino, cáncer de endometrio, cáncer de pulmón y cáncer de cerebro.
2. El paciente tiene al menos una lesión que se puede obtener mediante corte o corte para identificar mutaciones somáticas del tumor.

3. El paciente diagnosticado de tumor sólido avanzado es refractario al tratamiento estándar; o intolerable o inadecuado para el tratamiento estándar. Al evaluar para participar en el ensayo, el paciente aún debe tener un tumor sólido.

   Todos los pacientes son refractarios al tratamiento estándar aprobado. La definición de tratamiento estándar para diferentes tipos de cáncer se enumera a continuación.

   1. El paciente con cáncer colorrectal debe haber recibido cirugía o al menos dos quimioterapias previas, incluidas oxaliplatino e irinotecán; o al menos una de las terapias diana para el cáncer colorrectal, incluyendo Cetuximab, Bevacizumab, Panitumumab, etc.
   2. El paciente con cáncer gástrico y cáncer de páncreas debe haber recibido radioterapia, cirugía o haber recibido quimioterapias.
   3. El paciente con cáncer de esófago debe haber recibido el tratamiento farmacológico sistémico de segunda línea (p. quimioterapias o inmunoterapias)
   4. El paciente con cáncer de hígado debe haber recibido cirugía; ablación por radiofrecuencia o quimioembolización transcatéter.
   5. El paciente con cáncer de vías biliares debe tener refractario al tratamiento de primera línea que contiene gemcitabina.
   6. El paciente con tumores del estroma gastrointestinal debe haber recibido los tratamientos diana de primera línea.
   7. El paciente con cáncer renal debe haber recibido tratamientos de 2ª línea (incluyendo quimioterapias o terapias diana o combinación con inmunoterapias).
   8. El paciente con cáncer de vejiga debe haber recibido quimioterapia basada en platino o no poder recibir quimioterapias y haber recibido inmunoterapia.
   9. El paciente con cáncer de próstata debe haber continuado con la progresión de la enfermedad o haber recidivado después de recibir quimioterapias o las terapias hormonales de segunda línea.
   10. Paciente con cáncer de cabeza y cuello y carcinoma nasofaríngeo debe haber recibido quimioterapias, incluyendo cetuximab o platino.

   11. El paciente con cáncer de piel y melanoma debe haber recibido al menos un tratamiento sistémico.

       Si existe una mutación genética para los pacientes incluidos, el paciente debe ser refractario a las terapias diana (relacionadas con la mutación) oa las quimioterapias de primera línea.

   12. El paciente con sarcoma maligno debe haber recibido quimioterapias de primera línea o terapias diana.
   13. Las pacientes con cáncer de mama que no puedan someterse a cirugía deben haber recibido impuestos sobre antraciclinas y cualquier medicamento de tercera línea. Si el paciente tiene un gen ER positivo, se deben usar al menos tres terapias hormonales de tercera línea. Si el paciente tiene un gen HER2 positivo, se debe usar al menos Hercrptin y Perjecta o T-DM1.
   14. La paciente con cáncer de ovario debe haber recibido quimioterapias que contengan platino para detener la recurrencia dentro de 1 a 6 meses; o han hecho más que las quimioterapias de segunda línea.
   15. La paciente con cáncer de cuello uterino debe haber recibido radioterapia y quimioterapia.
   16. La paciente con cáncer de endometrio debe haber recibido terapia hormonal o radioterapia.
   17. El paciente con cáncer de pulmón debe ser refractario al tratamiento estándar de primera línea que contiene quimioterapia doble basada en platino en el paciente sin mutación conductora detectada o haber fracasado con los inhibidores de la tirosina quinasa y la quimioterapia doble estándar basada en platino en aquellos con mutación conductora relacionada con el fármaco.
   18. El paciente con cáncer cerebral debe haber recibido radioterapia y quimioterapias; o el tumor del paciente todavía reaparece dentro de uno a seis meses después de las quimioterapias y no se puede resecar por completo; o los pacientes han fallado en las terapias dirigidas.
4. El paciente que está dispuesto a recibir terapia celular.
5. La edad es mayor o igual a 20 años.
6. Estado funcional clínico de ECOG 0 o 1.
7. La esperanza de vida supera los seis meses
8. Los pacientes pueden tomar alimentos y medicamentos por vía oral.

9. Hematología:

   1. Recuento absoluto de neutrófilos superior a 1000/mm3 sin apoyo de filgrastim
   2. Leucocitos normales (> 3000/mm3).
   3. Hemoglobina superior a 8,0 g/dl. Los sujetos pueden recibir transfusiones para alcanzar este punto de corte.
   4. Recuento de plaquetas superior a 100.000/mm3
   5. Tiempo de protrombina normal (menor o igual a 15,2 segundos)

10. La función cardíaca, pulmonar y hepática del paciente debe cumplir con:

    1. NYHA (la Asociación del Corazón de Nueva York) Clase funcional I o II
    2. ALT/AST en suero es inferior a 150 U/L (los pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado deben tener menos de 180 U/L)
    3. Creatinina sérica menor o igual a 1,6 mg/dl.
    4. Bilirrubina total menor o igual a 2 mg/dl, excepto en pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total menor o igual a 3 mg/dl.
    5. eGFR es superior a 60 ml/min/1,73 m2 (los pacientes con carcinoma de células renales avanzado deben tener más de 50 ml/min/1,73 m2)
11. El paciente con cirugía mayor primaria debe haber transcurrido ≥ 4 semanas antes del primer día de tratamiento del estudio planificado.
12. Los pacientes que alguna vez hayan recibido modalidades de quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia (anti-CTLA4 o anti-PD1/PDL1) o terapia biológica (anti-VEGF o anti-TKR) deben realizar un lavado ≥ 4 semanas antes de la visita inicial.
13. Deje de recibir medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de los 7 días antes de comenzar la infusión de células inmunitarias.
14. Dispuesto a practicar el control de la natalidad durante el tratamiento.
15. Capaz de entender y firmar el formulario de Consentimiento Informado

Criterio de exclusión:

1. Mujeres en edad fértil que están embarazadas o amamantando debido a los efectos potencialmente peligrosos del tratamiento en el feto o el bebé.
2. A infecciones sistémicas (por ejemplo, que requieren tratamiento antiinfeccioso), trastornos de la coagulación, enfermedad cardiovascular, enfermedad respiratoria, enfermedad del sistema inmunitario, infarto de miocardio, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar obstructiva o restrictiva.
3. Tuberculosis activa (un historial de exposición a la tuberculosis o una prueba positiva para la tuberculosis, incluida la evidencia clínica, física o de imágenes).
4. Enfermedades infecciosas agudas o crónicas (incluidas: sífilis o infección por linfoblastos T humanos) (en este ensayo, también se excluyen los pacientes con infección por VIH, HTLV o sífilis). Los pacientes con VIH pueden tener una inmunidad más baja, lo que resulta en una respuesta más baja al tratamiento o la toxicidad después del tratamiento es más sensible)
5. Oclusión biliar o intestinal, colangitis o sangrado gastrointestinal severo
6. Cualquier forma de inmunodeficiencia primaria (como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave [SCID] y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA]).
7. Eventos adversos relacionados con la inmunidad de órganos principales (irAE) de grado ≥ 4 después del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario.
8. Historia de revascularización coronaria o síntomas isquémicos

9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada inferior o igual al 45 % probada en pacientes con:

   1. Arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluidas, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
   2. Edad ≥ 60 años
10. Una enfermedad que se deteriora rápidamente y que los investigadores del ensayo creen que no podrá tolerar el tratamiento o los procedimientos de prueba.