Terapia autologicznymi komórkami odpornościowymi ekspandowanymi neoantygenem

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent ma jeden z następujących guzów litych, w tym raka jelita grubego, raka żołądka, raka trzustki, raka przełyku, raka wątroby, guza podścieliskowego przewodu pokarmowego, raka dróg żółciowych, raka nerki, raka pęcherza moczowego, raka prostaty, raka głowy i szyi, raka nosogardzieli , raka skóry, czerniaka, mięsaka złośliwego, raka sutka, raka jajnika, raka szyjki macicy, raka endometrium, raka płuc i raka mózgu.
2. Pacjent ma co najmniej jedną zmianę, którą można uzyskać przez pocięcie lub wycięcie w celu zidentyfikowania mutacji somatycznych z guza.

3. Pacjent ze zdiagnozowanym zaawansowanym guzem litym jest oporny na standardowe leczenie; lub nie do zniesienia lub nieodpowiednie do standardowego leczenia. Podczas kwalifikacji do udziału w badaniu pacjent musi nadal mieć guz lity.

   Wszyscy pacjenci są oporni na zatwierdzone standardowe leczenie. Poniżej wymieniono definicje standardowego leczenia różnych nowotworów.

   1. Pacjent z rakiem jelita grubego musiał przejść operację lub co najmniej dwie wcześniejsze chemioterapie, w tym oksaliplatynę i irynotekan; lub co najmniej jedną z terapii docelowych raka jelita grubego, w tym cetuksymab, bewacyzumab, panitumumab itp.
   2. Pacjent z rakiem żołądka i rakiem trzustki musi być poddany radioterapii, zabiegowi chirurgicznemu lub chemioterapii.
   3. Pacjent z rakiem przełyku musi otrzymać systemowe leczenie farmakologiczne drugiego rzutu (np. chemioterapia lub immunoterapia)
   4. Pacjent z rakiem wątroby musiał przejść operację; ablacja prądem o częstotliwości radiowej lub przezcewnikowa chemoembolizacja.
   5. Pacjent z rakiem dróg żółciowych musi być oporny na leczenie pierwszego rzutu zawierające gemcytabinę.
   6. Pacjenci z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego muszą otrzymać leczenie pierwszego rzutu.
   7. Pacjent z rakiem nerki musi otrzymać leczenie drugiego rzutu (w tym chemioterapię lub terapie celowane lub skojarzenie z immunoterapią).
   8. Pacjent z rakiem pęcherza musiał otrzymać chemioterapię opartą na platynie lub nie mógł otrzymać chemioterapii i otrzymał immunoterapię.
   9. Pacjent z rakiem gruczołu krokowego musiał kontynuować progresję lub nawrót choroby po otrzymaniu chemioterapii lub terapii hormonalnej drugiego rzutu.
   10. Pacjent z rakiem głowy i szyi oraz rakiem jamy nosowo-gardłowej musiał otrzymać chemioterapię, w tym cetuksymab lub platynę.

   11. Pacjent z rakiem skóry i czerniakiem musi otrzymać co najmniej jedno leczenie ogólnoustrojowe.

       Jeśli u włączonych pacjentów występuje mutacja genetyczna, pacjent musi być oporny na terapie celowane (związane z mutacją) lub na chemioterapię pierwszego rzutu.

   12. Pacjent z mięsakiem złośliwym musiał otrzymać chemioterapię pierwszego rzutu lub terapie celowane.
   13. Pacjentka z rakiem piersi, która nie może poddać się operacji, musi otrzymać antracykliny i wszelkie leki trzeciego rzutu. W przypadku pacjenta z dodatnim genem ER należy zastosować co najmniej trzy terapie hormonalne trzeciego rzutu. W przypadku pacjenta z dodatnim genem HER2 należy zastosować co najmniej Hercrptin i Perjecta lub T-DM1.
   14. Pacjentka z rakiem jajnika musiała otrzymać chemioterapię zawierającą platynę, aby zatrzymać nawrót w ciągu 1-6 miesięcy; lub wykonali więcej niż chemioterapię drugiego rzutu.
   15. Pacjentka z rakiem szyjki macicy musiała przejść radioterapię i chemioterapię.
   16. Pacjentka z rakiem endometrium musi być poddana terapii hormonalnej lub radioterapii.
   17. Pacjent z rakiem płuca musi być oporny na standardowe leczenie pierwszego rzutu obejmujące podwójną chemioterapię opartą na platynie u pacjenta bez wykrytej mutacji kierowcy lub nieskuteczne leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej i standardową chemioterapią podwójną opartą na platynie u pacjentów z mutacją kierowcy związaną z lekiem.
   18. Pacjent z rakiem mózgu musiał przejść radioterapię i chemioterapię; lub guz pacjenta nadal nawraca w ciągu jednego do sześciu miesięcy po chemioterapii i nie można go całkowicie usunąć; lub pacjentom nie udało się ukierunkować terapii.
4. Pacjent, który wyraża chęć poddania się terapii komórkowej.
5. Wiek jest większy lub równy 20 lat.
6. Stan sprawności klinicznej ECOG 0 lub 1.
7. Oczekiwana długość życia przekracza sześć miesięcy
8. Pacjenci mogą przyjmować pokarmy i leki doustnie.

9. Hematologia:

   1. Bezwzględna liczba neutrofilów większa niż 1000/mm3 bez wspomagania filgrastymem
   2. WBC prawidłowe (> 3000/mm3).
   3. Hemoglobina powyżej 8,0 g/dl. Pacjenci mogą być transfuzjowani, aby osiągnąć ten punkt odcięcia.
   4. Liczba płytek krwi większa niż 100 000/mm3
   5. Normalny czas protrombinowy (mniejszy lub równy 15,2 sekundy)

10. Czynność serca, płuc i wątroby pacjenta musi być zgodna z:

    1. NYHA (New York Heart Association) Funkcjonalna klasa I lub II
    2. Poziom ALT/AST w surowicy jest niższy niż 150 U/L (pacjenci z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym musi być niższy niż 180 U/L)
    3. Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,6 mg/dl.
    4. Bilirubina całkowita mniejsza lub równa 2 mg/dl, z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze lub równe 3 mg/dl.
    5. eGFR jest większy niż 60 ml/min/1,73 m2 (pacjenci z zaawansowanym rakiem nerki muszą być większe niż 50 ml/min/1,73 m2)
11. Pacjent z pierwotną poważną operacją musi upłynąć ≥ 4 tygodnie przed planowanym pierwszym dniem leczenia w ramach badania.
12. Pacjenci, którzy kiedykolwiek otrzymywali chemioterapię, radioterapię lub immunoterapię (anty-CTLA4 lub anty-PD1/PDL1) lub terapię biologiczną (anty-VEGF lub anty-TKR) muszą zostać wypłukani ≥ 4 tygodnie przed wizytą wyjściową.
13. Należy zaprzestać przyjmowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem wlewu komórek odpornościowych
14. Chęć stosowania kontroli urodzeń podczas leczenia
15. Potrafi zrozumieć i podpisać formularz świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w wieku rozrodczym, które są w ciąży lub karmią piersią ze względu na potencjalnie niebezpieczny wpływ leczenia na płód lub niemowlę.
2. A zakażenia ogólnoustrojowe (np.: wymagające leczenia przeciwinfekcyjnego), zaburzenia krzepnięcia, choroby układu krążenia, choroby układu oddechowego, choroby układu odpornościowego, zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, obturacyjna lub restrykcyjna choroba płuc.
3. Aktywna gruźlica (wywiad narażenia na gruźlicę lub pozytywny wynik testu na gruźlicę, w tym dowody kliniczne, fizyczne lub obrazowe).
4. Ostre lub przewlekłe choroby zakaźne (w tym: kiła lub zakażenie ludzkimi limfoblastami T) (W tym badaniu wykluczeni są również pacjenci z zakażeniem HIV, HTLV lub kiłą. Pacjenci zakażeni wirusem HIV mogą mieć niższą odporność, co skutkuje mniejszą odpowiedzią na leczenie lub toksyczność po leczeniu jest bardziej wrażliwa)
5. Niedrożność dróg żółciowych lub jelit, zapalenie dróg żółciowych lub ciężkie krwawienie z przewodu pokarmowego
6. Każda forma pierwotnego niedoboru odporności (taka jak ciężki złożony niedobór odporności [SCID] i zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS]).
7. ≥ 4. poważne narządowe zdarzenia niepożądane pochodzenia immunologicznego (irAE) po leczeniu inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego.
8. Historia rewaskularyzacji wieńcowej lub objawy niedokrwienne

9. Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza lub równa 45% badana u pacjentów z:

   1. Klinicznie istotne przedsionkowe i (lub) komorowe zaburzenia rytmu, w tym między innymi: migotanie przedsionków, częstoskurcz komorowy, blok serca drugiego lub trzeciego stopnia
   2. Wiek ≥ 60 lat
10. Gwałtownie pogarszająca się choroba, która według badaczy prowadzących badanie nie jest w stanie tolerować leczenia lub procedur testowych