Terapia Celular Imune Autóloga Expandida com Neoantígenos

Critério de inclusão:

1. O paciente tem um dos seguintes tumores sólidos, incluindo câncer colorretal, câncer gástrico, câncer pancreático, câncer esofágico, câncer hepático, tumor estromal gastrointestinal, câncer do trato biliar, câncer renal, câncer de bexiga, câncer de próstata, câncer de cabeça e pescoço, câncer nasofaríngeo , câncer de pele, melanoma, sarcoma maligno, câncer de mama, câncer de ovário, câncer cervical, câncer endometrial, câncer de pulmão e câncer cerebral.
2. O paciente tem pelo menos uma lesão que pode ser obtida por secção ou corte para identificar mutações somáticas do tumor.

3. O paciente diagnosticado como tumor sólido avançado é refratário ao tratamento padrão; ou intolerável ou inadequado para o tratamento padrão. Ao avaliar para participar do estudo, o paciente ainda deve ter tumor sólido.

   Todos os pacientes são refratários ao tratamento padrão aprovado. A definição de tratamento padrão para diferentes tipos de câncer está listada abaixo.

   1. Paciente com câncer colorretal deve ter feito cirurgia ou pelo menos duas quimioterapias anteriores, incluindo oxaliplatina e irinotecano; ou pelo menos uma das terapias alvo para câncer colorretal, incluindo Cetuximabe, Bevacizumabe, Panitumumabe, etc.
   2. Paciente com câncer gástrico e câncer pancreático deve ter recebido radioterapia, cirurgia ou quimioterapia.
   3. O paciente com câncer de esôfago deve ter recebido a terapia medicamentosa sistêmica de segunda linha (p. quimioterapias ou imunoterapias)
   4. Paciente com câncer de fígado deve ter recebido cirurgia; ablação por radiofrequência ou quimioembolização transcateterial.
   5. Paciente com câncer de vias biliares deve ser refratário ao tratamento de primeira linha contendo gencitabina.
   6. O paciente com tumores estromais gastrointestinais deve ter recebido os tratamentos alvo de primeira linha.
   7. O paciente com câncer renal deve ter recebido tratamentos de 2ª linha (incluindo quimioterapias ou terapias-alvo ou combinação com imunoterapias.
   8. Paciente com câncer de bexiga deve ter recebido quimioterapia à base de platina ou incapaz de receber quimioterapia e recebeu imunoterapia.
   9. O paciente com câncer de próstata deve ter continuado a progressão da doença ou recorrer após receber quimioterapia ou terapia hormonal de segunda linha.
   10. Paciente com câncer de cabeça e pescoço e carcinoma de nasofaringe deve ter recebido quimioterapia, incluindo cetuximabe ou platina.

   11. Paciente com câncer de pele e melanoma deve ter recebido pelo menos um tratamento sistêmico.

       Se houver uma mutação genética para os pacientes inscritos, o paciente deve ser refratário às terapias-alvo (relacionadas à mutação) ou às quimioterapias de primeira linha.

   12. O paciente com sarcoma maligno deve ter recebido quimioterapia de primeira linha ou terapia alvo.
   13. Paciente com câncer de mama que não pode se submeter à cirurgia deve ter recebido taxas de antraciclina e qualquer medicamento de terceira linha. Se o paciente tiver um gene ER positivo, pelo menos três terapias hormonais de terceira linha devem ser usadas. Se paciente com um gene HER2 positivo, pelo menos Hercrptin e Perjecta ou T-DM1 devem ser usados.
   14. Paciente com câncer de ovário deve ter recebido quimioterapia contendo platina para parar a recorrência dentro de 1-6 meses; ou fizeram mais do que as quimioterapias de 2ª linha.
   15. Paciente com câncer cervical deve ter recebido radioterapia e quimioterapia.
   16. Paciente com câncer de endométrio deve ter recebido terapia hormonal ou radioterapia.
   17. Paciente com câncer de pulmão deve ser refratário ao tratamento padrão de primeira linha contido com quimioterapia dupla à base de platina no paciente sem mutação condutora detectada ou ter falhado aos inibidores de tirosina quinase e quimioterapia dupla à base de platina padrão naqueles com mutação condutora relacionada a drogas.
   18. Paciente com câncer cerebral deve ter recebido radioterapia e quimioterapia; ou o tumor do paciente ainda recidivou dentro de um a seis meses após as quimioterapias e não pode ser completamente ressecado; ou os pacientes não atingiram as terapias-alvo.
4. O paciente que está disposto a receber terapia celular.
5. A idade é maior ou igual a 20 anos.
6. Status de desempenho clínico de ECOG 0 ou 1.
7. Expectativa de vida ultrapassa seis meses
8. Os pacientes podem ingerir alimentos e medicamentos por via oral.

9. Hematologia:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos superior a 1000/mm3 sem suporte de filgrastim
   2. WBC normal (> 3000/mm3).
   3. Hemoglobina superior a 8,0 g/dl. Os indivíduos podem ser transfundidos para atingir esse limite.
   4. Contagem de plaquetas maior que 100.000/mm3
   5. Tempo de protrombina normal (menor ou igual a 15,2 segundos)

10. A função cardíaca, pulmonar e hepática do paciente deve obedecer a:

    1. NYHA (New York Heart Association) Classe Funcional I ou II
    2. ALT/AST sérica é inferior a 150 U/L (pacientes com carcinoma hepatocelular avançado precisam ter menos de 180 U/L)
    3. Creatinina sérica menor ou igual a 1,6 mg/dl.
    4. Bilirrubina total menor ou igual a 2 mg/dl, exceto em pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem apresentar bilirrubina total menor ou igual a 3 mg/dl.
    5. eGFR é superior a 60mL/min/1,73m2 (pacientes com carcinoma de células renais avançado precisam ser maiores que 50 mL/min/1,73m2)
11. O paciente com cirurgia primária de grande porte precisa ter decorrido ≥ 4 semanas antes do primeiro dia planejado de tratamento do estudo.
12. O paciente que já recebeu modalidades de quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia (anti-CTLA4 ou anti-PD1/PDL1) ou terapia biológica (anti-VEGF ou anti-TKR) precisa fazer um washout ≥ 4 semanas antes da consulta inicial.
13. Parar de receber drogas imunossupressoras sistêmicas dentro de 7 dias antes de iniciar a infusão de células imunes
14. Disposto a praticar o controle de natalidade durante o tratamento
15. Capaz de compreender e assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Critério de exclusão:

1. Mulheres com potencial para engravidar que estejam grávidas ou amamentando devido aos efeitos potencialmente perigosos do tratamento no feto ou bebê.
2. Infecções sistémicas (por exemplo: que requerem tratamento anti-infeccioso), distúrbios da coagulação, doenças cardiovasculares, doenças respiratórias, doenças do sistema imunitário, enfarte do miocárdio, arritmia cardíaca, doença pulmonar obstrutiva ou restritiva.
3. Tuberculose ativa (história de exposição à tuberculose ou teste positivo para tuberculose, incluindo evidências clínicas, físicas ou de imagem).
4. Doenças infecciosas agudas ou crônicas (incluindo: sífilis ou infecção por linfoblasto T humano) (Neste estudo, pacientes com infecção por HIV, HTLV ou sífilis também são excluídos. Pacientes HIV positivos podem ter imunidade mais baixa, resultando em menor resposta ao tratamento ou a toxicidade após o tratamento é mais sensível)
5. Oclusão biliar ou intestinal, colangite ou hemorragia gastrointestinal grave
6. Qualquer forma de imunodeficiência primária (como Doença de Imunodeficiência Combinada Severa [SCID] e síndrome de imunodeficiência adquirida [AIDS]).
7. Eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de órgãos principais (irAEs) de grau ≥ 4 após o tratamento com inibidores do ponto de controle imunológico.
8. História de revascularização coronária ou sintomas isquêmicos

9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo documentada (LVEF) inferior ou igual a 45% testada em pacientes com:

   1. Arritmias atriais e/ou ventriculares clinicamente significativas, incluindo, entre outras: fibrilação atrial, taquicardia ventricular, bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau
   2. Idade ≥ 60 anos
10. Uma doença de rápida deterioração que os investigadores do estudo acreditam não ser capaz de tolerar o tratamento ou os procedimentos de teste