Radiace během léčby osimertinibem: kohortová studie bezpečnosti a účinnosti (ROSE)

Kritéria pro zařazení:

1. Poskytnutí písemného informovaného souhlasu před jakýmikoli postupy specifickými pro studii, včetně screeningových hodnocení, která nejsou SOC.
2. Věk ≥ 18 let v době vstupu do studia.
3. Histologicky potvrzený NSCLC
4. Probíhající nebo plánovaná léčba osimertinibem podle rozhodnutí o registraci (léčba první linie nádoru pozitivního na běžnou nebo méně častou mutaci EGFR, nebo pozdější léčba nádoru pozitivního na mutaci EGFR T790M, hodnocená podle místního standardu. Terapie první linie je definována jako terapie používaná k léčbě pokročilého onemocnění. Každé následující linii terapie předchází progrese onemocnění. Změna léku v rámci režimu za účelem zvládání toxicity nedefinuje začátek nové linie terapie. Experimentální terapie, pokud jsou podávány jako samostatný režim, jsou považovány za samostatnou linii terapie. Udržovací léčba po chemoterapii na bázi platinového dubletu se nepovažuje za samostatný režim léčby.)
5. Klinická indikace pro radioterapii jedné nebo více lézí, například pro kontrolu lokálních symptomů primárního nádoru nebo metastázy, pro oligoprogresivní metastázy nebo pro kontrolu onemocnění konvenční nebo stereotaktickou strategií. Radioterapie metastatických míst může být pro léze kostí, pevných orgánů nebo měkkých tkání; počáteční velikost mozkových metastáz by měla být < 3 cm. Plicní léze by neměly být větší než 5 cm.
6. Stav výkonu ECOG 0-2.
7. Očekávaná délka života ≥12 týdnů

8. Ženy by měly používat vysoce účinná antikoncepční opatření a musí mít negativní těhotenský test a před zahájením léčby nekojit, pokud jsou v plodném věku, nebo musí mít prokazatelné, že nemohou otěhotnět splněním jednoho z následující kritéria při screeningu:

   • Postmenopauza definovaná jako věk nad 50 let a amenorea po dobu nejméně 12 měsíců po ukončení všech exogenních hormonálních léčeb
   • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a s hladinami LH a FSH v postmenopauzálním rozmezí pro ústav.
   • Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací
9. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, by měli být ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci. Muži s azoospermií nepotřebují antikoncepci.
10. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv v nemocnici za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření.
11. Negativní test na COVID-19 do 1 týdne před zahájením ozařování, pokud to klinicky vyžaduje současná regionální situace propuknutí COVID-19.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii, nebo během období sledování intervenční studie.
2. Léčba zkoumaným lékem během pěti poločasů sloučeniny nebo 3 měsíců, podle toho, co je delší
3. Předchozí zápis do současného studia.
4. Jakákoli chemoterapie, biologická nebo hormonální léčba rakoviny jiná než EGFR-TKI užívaná souběžně nebo během 4 týdnů před zařazením do studie, nebo inhibitory kontrolního bodu během 130 dnů před zařazením do studie. Hormonální terapie pro stavy nesouvisející s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelná.
5. Jakékoli nevyřešené toxicity z předchozí terapie vyšší než I. stupeň (výjimka: alopecie, neuropatie 2. stupně), které by podle názoru zkoušejícího ohrozily dodržování protokolu nebo by se zhoršily během ozařování
6. Srdeční vedlejší účinky osimertinibu se dostatečně nezlepšily snížením dávky, jak naznačuje etiketa/německy „Fachinformation“.
7. U pacientů s indikací k radioterapii plicních lézí: ILD/pneumonitida v anamnéze, radiační pneumonitida stupně 2 nebo vyšší (CTCAE V5.0) nebo vyžadující léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní nemoci, zejména intersticiální plicní fibrózy (IPF ).
8. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů před zahájením studie; pacienti se musí zotavit z následků předchozí velké operace. Poznámka: Lokální nezávažná operace pro paliativní záměr (např. operace izolovaných lézí) je přijatelná.
9. Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu

10. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

    • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 ms, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG), za použití hodnoty QTc odvozené ze screeningového EKG přístroje
    • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG, např. kompletní blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně a srdeční blokáda druhého stupně.
    • Pacient s jakýmikoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, abnormality elektrolytů (včetně: draslíku v séru/plazmě < LLN; hořčíku v séru/plazmě < LLN; vápníku v séru/plazmě < LLN), vrozené dlouhé QT syndrom, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakákoli souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval a způsobuje Torsades de Pointes

11. Nedostatečná zásoba kostní dřeně nebo funkce orgánů (jak prokazují některé z následujících laboratorních hodnot:

    • Absolutní počet neutrofilů
    • Počet krevních destiček
    • Hemoglobin
    • alaninaminotransferáza >2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz;
    • Aspartátaminotransferáza >2,5krát ULN, pokud nejsou prokazatelné jaterní metastázy, nebo >5krát ULN v přítomnosti jaterních metastáz;
    • Celkový bilirubin >1,5násobek ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy, nebo >3násobek ULN v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu [nekonjugovaná hyperbilirubinémie] nebo jaterních metastáz;
    • Sérový kreatinin >1,5krát ULN současně s clearance kreatininu 1,5krát ULN.
12. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo které by ohrozily dodržování protokolu, nebo aktivní infekci. Screening chronických stavů není vyžadován, zahrnutí kontrolovaných chronických infekcí (např. HIV) je povoleno. Účastníci s vyřešenou nebo chronickou infekcí HBV jsou způsobilí podle uvážení ošetřujícího lékaře.
13. Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, intersticiální plicní onemocnění vyvolané léky, radiační pneumonitida, která vyžadovala léčbu steroidy, nebo jakýkoli důkaz klinicky aktivní intersticiální plicní choroby.
14. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky osimertinibu nebo léky s podobnou chemickou strukturou nebo třídou jako osimertinib.
15. Úsudek zkoušejícího, že pacient by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržoval studijní postupy, omezení a požadavky.
16. Aktivní infekce bude zahrnovat všechny pacienty, kteří jsou léčeni na infekci.
17. Klinické podezření na COVID-19 s negativním testem na COVID-19 nebo bez něj

18. Účastníci s vyřešenou nebo chronickou infekcí HBV jsou způsobilí, pokud jsou:

    • Negativní na HBsAg a pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc IgG] nebo
    • Pozitivní na HBsAg, negativní na HBeAg, ale po dobu > 6 měsíců měly hladiny transamináz pod ULN a hladiny HBV DNA pod 2000 IU/ml (tj. jsou ve stavu neaktivního nosiče).
19. Refrakterní nauzea a zvracení, chronická gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by zabránila adekvátní absorpci osimertinibu.
20. V současné době užíváte (nebo nemůžete přestat užívat před podáním první dávky studijní léčby) léky nebo bylinné doplňky, o nichž je známo, že jsou silnými induktory CYP3A4 (nejméně 3 týdny předtím). Všichni pacienti se musí snažit vyhnout současnému užívání jakýchkoli léků, bylinných doplňků a/nebo požívání potravin se známými indukčními účinky na CYP3A4.
21. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící
22. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni používat vysoce účinnou antikoncepci od screeningu do 4 měsíců po poslední dávce osimertinibu
23. Pacienti, kteří nemohou dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle skutečností [§ 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 3a AMG]