Radiación durante el tratamiento con osimertinib: un estudio de cohorte de seguridad y eficacia (ROSE)

Criterios de inclusión:

1. Provisión de consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio, incluidas las evaluaciones de detección que no son SOC.
2. Edad ≥ 18 años al momento del ingreso al estudio.
3. NSCLC confirmado histológicamente
4. Tratamiento con osimertinib en curso o planificado de acuerdo con la autorización de comercialización (tratamiento de primera línea del tumor positivo para una mutación EGFR común o poco común, o tratamiento de línea posterior del tumor positivo para la mutación EGFR T790M, evaluado según el estándar local. La terapia de primera línea se define como la terapia utilizada para tratar la enfermedad avanzada. Cada línea subsiguiente de terapia está precedida por la progresión de la enfermedad. Un cambio de un agente dentro de un régimen para controlar la toxicidad no define el inicio de una nueva línea de terapia. Las terapias experimentales cuando se administran como un régimen separado se consideran como una línea de terapia separada. La terapia de mantenimiento después de la quimioterapia basada en doblete de platino no se considera como un régimen de terapia separado).
5. Indicación clínica para la radioterapia de una o más lesiones, por ejemplo, para el control local de los síntomas del tumor primario o metástasis, para la metástasis oligoprogresiva o para el control de la enfermedad con una estrategia convencional o estereotáctica. La radioterapia de los sitios metastásicos puede ser para lesiones óseas, de órganos sólidos o de tejidos blandos; el tamaño inicial de las metástasis cerebrales debe ser < 3 cm. Las lesiones pulmonares no deben tener más de 5 cm.
6. Estado funcional ECOG 0-2.
7. Esperanza de vida ≥12 semanas

8. Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas altamente efectivas, y deben tener una prueba de embarazo negativa y no estar amamantando antes del inicio de la dosificación si tienen potencial fértil o deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir uno de los requisitos. siguientes criterios en la selección:

   • Posmenopáusica definida como mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos
   • Las mujeres menores de 50 años serían consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más luego de la suspensión de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango posmenopáusico para la institución.
   • Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas
9. Los sujetos masculinos que son sexualmente activos con WOCBP deben estar dispuestos a usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. Los hombres que son azoospérmicos no requieren anticoncepción.
10. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital para recibir tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.
11. Prueba de COVID-19 negativa dentro de 1 semana antes de comenzar la irradiación si la situación regional actual del brote de COVID-19 lo requiere clínicamente.

Criterio de exclusión:

1. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
2. Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las cinco vidas medias del compuesto o 3 meses, lo que sea mayor
3. Inscripción previa en el presente estudio.
4. Cualquier quimioterapia, terapia biológica u hormonal contra el cáncer que no sea EGFR-TKI utilizada simultáneamente o dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio, o inhibidores de puntos de control dentro de los 130 días anteriores a la inscripción en el estudio. La terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
5. Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia anterior superior al grado I (excepción: alopecia, neuropatía de grado 2) que, en opinión del investigador, pondría en peligro el cumplimiento del protocolo o empeoraría durante la irradiación.
6. Los efectos secundarios cardíacos de osimertinib no mejoraron lo suficiente con la reducción de la dosis como sugiere la etiqueta/ "Fachinformation" en alemán.
7. En pacientes con indicación de radioterapia de lesiones pulmonares: antecedentes médicos de EPI/neumonitis, neumonitis por radiación grado 2 o mayor (CTCAE V5.0) o que requieren tratamiento con esteroides, o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa, en particular fibrosis pulmonar intersticial (FPI ).
8. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del estudio; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de una cirugía mayor anterior. Nota: La cirugía local no mayor con intención paliativa (p. ej., cirugía de lesiones aisladas) es aceptable.
9. Síndrome de QT largo congénito

10. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

    • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 electrocardiogramas (ECG), utilizando el valor de QTc derivado de la máquina de ECG de la clínica de detección
    • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, p. bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado.
    • Paciente con cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, anomalías electrolíticas (incluidos: potasio sérico/plasmático < LLN; magnesio sérico/plasmático < LLN; calcio sérico/plasmático < LLN), Síndrome de QT, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o muerte súbita inexplicable en menores de 40 años en familiares de primer grado o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT y causar Torsades de Pointes

11. Reserva inadecuada de médula ósea o función orgánica (demostrada por cualquiera de los siguientes valores de laboratorio:

    • Recuento absoluto de neutrófilos
    • Recuento de plaquetas
    • Hemoglobina
    • Alanina aminotransferasa >2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas;
    • Aspartato aminotransferasa >2,5 veces el LSN si no hay metástasis hepáticas demostrables o >5 veces el LSN en presencia de metástasis hepáticas;
    • Bilirrubina total >1,5 veces el ULN si no hay metástasis hepáticas o >3 veces el ULN en presencia de síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia no conjugada] documentado o metástasis hepáticas;
    • Creatinina sérica >1,5 veces el LSN concurrente con aclaramiento de creatinina 1,5 veces el LSN.
12. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada y la diátesis hemorrágica activa, que, a juicio del investigador, haga indeseable que el paciente participe en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo, o infección activa. No se requiere la detección de enfermedades crónicas, la inclusión de infecciones crónicas controladas (p. VIH) está permitido. Los participantes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles a discreción del médico tratante.
13. Antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
14. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de osimertinib o fármacos con estructura química o clase similar a osimertinib.
15. Juicio del investigador de que el paciente no debe participar en el estudio si es improbable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
16. La infección activa incluirá a cualquier paciente que reciba tratamiento para la infección.
17. Sospecha clínica de COVID-19 con o sin test de COVID-19 negativo

18. Los participantes con una infección por VHB resuelta o crónica son elegibles si son:

    • Negativo para HBsAg y positivo para el anticuerpo central de la hepatitis B [anti-HBc IgG] o
    • Positivo para HBsAg, negativo para HBeAg pero durante > 6 meses ha tenido niveles de transaminasas por debajo del LSN y niveles de ADN del VHB por debajo de 2000 UI/mL (es decir, están en un estado de portador inactivo).
19. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de osimertinib.
20. Recibe actualmente (o no puede dejar de usarlos antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio) medicamentos o suplementos a base de hierbas que se sabe que son fuertes inductores de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes). Todos los pacientes deben tratar de evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos herbales y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.
21. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
22. Pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén dispuestos a emplear métodos anticonceptivos altamente efectivos desde la selección hasta 4 meses después de la última dosis de osimertinib
23. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos [§ 40 Abs. 1 S. 3 No. 3a AMG]