Tislelizumab + Bevacizumab + pc pro neléčený EGFR+ a vysoký PD-L1 neskvamózní NSCLC

Kritéria pro zařazení:

1. ≥ 18 a ≤ 75 let. Před vstupem pacienta podepsal informovaný souhlas
2. Histologicky nebo patologicky potvrzený neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) ve stádiu IV/III
3. Pacienti s citlivými mutacemi EGFR: 19del a L858R, kteří nebyli léčeni TKI poprvé, pacienti musí poskytnout výsledky testů certifikované detekční platformy a exprese PD-L1 založená na detekci tkáňového vzorku je vyšší než 50 % (číslo klonu detekce PD-L1: SP263).
4. Skóre stavu výkonnosti (PS) Světové zdravotnické organizace (WHO)/Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 v době náboru.

5. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, definovaná jako:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l
   • Počet krevních destiček ≥100 × 109/l
   • Sérový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normálního rozmezí (ULN). To se nevztahuje na pacienty s diagnostikovaným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie [primárně nekonjugovaný bilirubin] bez známek hemolýzy nebo jaterní patologie), který může být povolen po konzultaci s lékařem pacientům účastnícím se studie.
   • ALT a AST ≤ 2,5 × ULN
   • Naměřená clearance kreatininu (CL) >40 ml/min nebo Cockcroft-Gault vypočítaný CL >40 ml/min (za použití skutečné tělesné hmotnosti) Muži: Clearance kreatininu (mLmin⁄) = tělesná hmotnost (kg) x (140 let) 72 x sérový kreatinin (mg/dl) Ženy: clearance kreatininu (mLmin⁄) = tělesná hmotnost (kg) x (140 let) 72 x sérový kreatinin (mg/dl) x 0,85
6. Očekávaná doba přežití pacientů je ≥ 3 měsíce
7. Hmotnost > 30 kg
8. Mít možnost podepsat formulář informovaného souhlasu a splnit požadavky a omezení uvedené ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s neinfekční pneumonií stupně ≥2.
2. Historie alogenní transplantace orgánů, kromě transplantace rohovky.

3. Aktivní nebo dříve zdokumentovaná autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [kromě divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatózní vaskulitida, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Mezi výjimky z této normy patří:

   • Pacienti s vitiligo nebo alopecií
   • Pacienti s hypotyreózou, kteří jsou stabilní na hormonální substituční léčbě (např. po Hashimotově syndromu)
   • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   • Do studie mohou být zařazeni pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   • Pacienti s celiakií, kterou lze kontrolovat pouze dietou
4. Nekontrolovaná souběžná onemocnění, včetně, ale bez omezení na: perzistující nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná arytmie, aktivní intersticiální plicní onemocnění, těžké chronické gastrointestinální onemocnění s průjmem nebo psychiatrický/sociální stav, který může omezovat compliance s požadavky studie, způsobit významně zvýšené riziko AE nebo zasahovat do schopnosti subjektu poskytnout písemný informovaný souhlas.

5. Anamnéza jiného primárního maligního nádoru, kromě následujících případů;

   • Maligní nádory s nízkým potenciálním rizikem recidivy a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou léčené s kurativním záměrem
   • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže bez známek onemocnění nebo lentigo maligna
   • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez známek onemocnění
6. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
7. Aktivní infekce, včetně tuberkulózy (klinické posouzení, včetně klinické anamnézy, fyzikálního vyšetření, radiografických nálezů a testování na tuberkulózu v souladu s místní klinickou praxí).
8. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV); známá aktivní syfilisová infekce.

9. Neléčená aktivní hepatitida B

   Pacienti s hepatitidou B, kteří splňují následující kritéria, jsou způsobilí k zařazení:

   - Zátěž virem hepatitidy B (HBV) byla v naší nemocnici před první dávkou pod spodní hranicí detekce a po celou dobu studie byla léčena anti-HBV, aby se zabránilo reaktivaci viru.

10. Subjekty s aktivní infekcí hepatitidou C (HCV), pacienti s pozitivními HCV protilátkami splňují kritéria pro zařazení do studie pouze tehdy, když je polymerázová řetězová reakce HCV RNA negativní.
11. Aktivní mozkové metastázy nebo komprese míchy. Před vstupem do studie všichni pacienti podstoupili MRI (preferováno) nebo CT vyšetření, nejlépe vyšetření mozku s intravenózním kontrastem.
12. Známá alergie nebo reakce přecitlivělosti na jakékoli studované léčivo nebo kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva
13. Předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii, včetně, ale bez omezení na: protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1 a protilátky proti ligandu 2 programované smrti (anti-PD-L2), s výjimkou terapeutických protinádorových vakcín.
14. Živá atenuovaná vakcína by měla být očkována do 30 dnů před první dávkou a živá vakcína by neměla být očkována do 30 dnů po poslední dávce.
15. Velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 42 dnů před první dávkou.

16. Do 14 dnů před podáním se užívají nebo v minulosti užívaly imunosupresiva. Mezi výjimky z této normy patří:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo topické injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémová léčba kortikosteroidy nepřesahující 10 mg/den prednisonu nebo jeho fyziologického ekvivalentu
    • Steroidy podávané jako profylaktika hypersenzitivních reakcí (např. profylaktické podání CT vyšetření)
17. Těhotné nebo kojící pacientky a fertilní pacientky nebo pacientky nejsou ochotny přijmout účinná antikoncepční opatření od screeningu do 6 měsíců po poslední dávce.
18. Jiní badatelé se domnívají, že pro zařazení není vhodný.
19. Smíšený karcinom plic: nemalobuněčný a malobuněčný smíšený karcinom plic a smíšený adenoskvamózní karcinom plic, v němž dominuje spinocelulární karcinom.
20. Neskvamózní nemalobuněčný karcinom plic s hemoptýzou (>50 ml/den); klinicky významná hemoptýza nebo krvácivé příznaky se objevily během 3 měsíců před zařazením.
21. Pacienti s metastázami v mozku, jejichž symptomy nejsou po léčbě kontrolovány.
22. Zobrazení (CT/MRI) ukazuje, že nádorová léze je vzdálena méně než 5 mm od velkých krevních cév, existuje centrální nádor, který proniká do místních velkých krevních cév a je vzdálen méně než 2 cm od bronchiálního stromu; nebo je zjevná plicní dutina nebo nekrotický nádor.
23. Arteriální/venózní trombotické příhody, ke kterým došlo během 12 měsíců před zařazením
24. Pacienti s jakýmkoli závažným a/nebo nekontrolovaným onemocněním (hypertenze, cirhóza jater, srdeční selhání atd.)
25. Během 4 týdnů před zařazením do studie došlo k velkému chirurgickému zákroku nebo těžkému traumatickému poranění, zlomenině nebo vředu
26. Silný úbytek hmotnosti (více než 10 %)
27. Abnormální koagulační funkce se sklonem ke krvácení nebo trombolytická nebo antikoagulační léčba