Olaparib a Alpelisib pro léčbu metastatického karcinomu prsu, zkušební léčba ComboMATCH

Kritéria pro zařazení:

• Pacient musí být zapsán do EAY191 a musí mu být přiděleno ošetření ComboMATCH až EAY191-A2 na základě přítomnosti použitelné mutace, jak je definováno v EAY191
• Metastatický nebo neresekovatelný karcinom prsu, který je HER2-negativní (pokyny American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP])
• Vhodné jsou pacientky s estrogenním receptorem pozitivním (ER+) nebo ER-negativním onemocněním
• Zárodečná nebo škodlivá somatická mutace v alespoň jedné z: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51
• KOHORY 1 A 2 (NAIVNÍ INHIBITOR PARP): Není povolen žádný předchozí inhibitor PARP. Předchozí mTOR- nebo AKT-inhibitor je povolen
• KOHORY 1 A 2 (NAIVNÍ INHIBITOR PARP): Stav mutace PIK3CA
• KOHORT 3 (PŘEDCHÁZEJÍCÍ INHIBITOR PARP): Pacient musel podstoupit předchozí léčbu inhibitorem PARP a progredovat na ní v jakémkoli prostředí; intervenující linie terapie jsou povoleny
• Alespoň jedna měřitelná léze, kterou lze na začátku přesně zhodnotit pomocí CT (MRI, kde je CT kontraindikováno) a je vhodná pro opakované hodnocení podle kritérií pro hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Předchozí léčba inhibitorem PI3K je povolena
• Pacienti s onemocněním s pozitivním estrogenním receptorem (ER+) jsou způsobilí po progresi na alespoň 1 předchozí endokrinní léčbě u metastatického onemocnění
• Žádná léčba do 4 týdnů od registrace, která zahrnuje: hodnocený léčivý přípravek (IMP), systémovou protinádorovou léčbu (cytotoxická chemoterapie, imunoterapie, cílená léčba kromě inhibitorů PI3K, biologika, nádorová embolizace nebo monoklonální protilátky). Pokud existuje období potřebné k odstranění IMP nebo systémové léčby z těla, které může trvat déle než 4 týdny (tj. období 5 poločasů), je třeba využít delší časové období
• Nebyl proveden žádný velký chirurgický zákrok =< 14 dní před registrací nebo se pacienti musí zotavit z jakýchkoli účinků jakéhokoli většího chirurgického zákroku, ke kterému došlo > 14 dní před registrací

• Netěhotná a nekojící, protože tato studie zahrnuje zkoumanou látku, jejíž genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky na vyvíjející se plod a novorozence nejsou známy, a látku, která má známé genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky

  • Proto pouze u žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test =< 7 dní před registrací
• Věk >= 18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (nebo Karnofsky >= 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3

• Celkový bilirubin = < 1,5 x horní hranice normálu (ULN)

  • S výjimkou případu Gilbertovy choroby, v tomto případě musí být celkový bilirubin =< 2 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST)(sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) / alaninaminotransferáza (ALT)(sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 × institucionální ULN
• Hemoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dl bez krevní transfuze za posledních 28 dní
• Plazmatická glukóza nalačno (FPG) = < 140 mg/dl (7,7 mmol/l)

• Rychlost glomerulární filtrace (GFR) >= 50 ml/min

  • Na základě 24hodinového testu moči na clearance kreatininu nebo odhadnuté pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Pacienti musí být schopni polykat perorální formulace činidel a nesmí mít gastrointestinální poruchy, které by mohly interferovat s vstřebáváním studovaného léku.
• Pacienti nesmí mít symptomatické nekontrolované mozkové metastázy. Skenování k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není nutné. Pacienti s míšní kompresí jsou vyloučeni, pokud nejsou považováni za definitivně léčeni a nejsou prokázáni klinicky stabilní
• Pacienti se známým myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML by měli být vyloučeni
• Pacienti, kteří v minulosti podstoupili transplantaci orgánů, alogenní transplantaci kostní dřeně nebo dvojitou transplantaci pupečníkové krve, by měli být vyloučeni
• Pacienti nesmí být považováni za slabé zdravotní riziko kvůli závažné, nekontrolované zdravotní poruše, nezhoubnému systémovému onemocnění nebo aktivní, nekontrolované infekci. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní komprese míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic při skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT)
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí pro tuto studii, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• Pacienti s diabetes mellitus 1. typu nejsou způsobilí. Vhodné jsou osoby s kontrolovaným diabetes mellitus 2. typu (T2DM). Pacienti s kontrolovaným T2DM, včetně těch, kteří jsou léčeni inzulínem, musí splňovat požadavek na plazmatickou hladinu glukózy nalačno
• Pacienti nesmí mít známou přecitlivělost na olaparib nebo BYL719 (alpelisib)
• Pacienti nesmí mít známou aktivní hepatitidu (tj. hepatitidu B nebo C) nebo virus lidské imunodeficience (HIV) s detekovatelnou virovou zátěží. Pacienti s HIV v anamnéze s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců jsou způsobilí), pokud jsou interakce lék-lék bezpečné se studovanými léky, pokud jsou na antiretrovirové léčbě. Testování na hepatitidu nebo HIV se doporučuje, ale není vyžadováno. Pokud měl pacient v anamnéze chronickou infekci virem hepatitidy B (HBV), musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována před registrací. Pokud měl pacient v anamnéze infekci virem hepatitidy C (HCV), musel před registrací dostat vhodnou léčbu a mít nezjistitelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti nesmí mít neuropatii stupně 2 nebo vyšší během 14 dnů před registrací
• Chronická souběžná léčba silnými inhibitory CYP3A4 (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silnými inhibitory CYP3A (např. verapamil) není v této studii povolen. Pacienti na silných nebo středně silných inhibitorech CYP3A4 musí vysadit lék na 14 dní před registrací do studie
• Chronická souběžná léčba silnými induktory CYP3A4 (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silnými induktory CYP3A (např. bosentan, modilef.) není povolena Pacienti musí vysadit 5 týdnů enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny ostatní přípravky před registrací do studijní léčby
• Migrace kohorty EAY191-A2 Kritéria způsobilosti: Pacienti léčení olaparibem s kontrolní léčbou z kohorty 2, u kterých dojde k progresi onemocnění, se mohou rozhodnout migrovat do kohorty 3 a podstoupit kombinovanou léčbu s BYL719 (alpelisib) a olaparibem. Pacienti, kteří se tak rozhodnou, musí splňovat laboratorní hodnoty a požadavky na výkonnostní stav, jak je uvedeno výše, a léčba musí začít do 21 dnů