Olaparib e Alpelisib per il trattamento del carcinoma mammario metastatico, uno studio di trattamento ComboMATCH

Criterio di inclusione:

• Il paziente deve essere arruolato in EAY191 e deve essere stato assegnato un trattamento a ComboMATCH a EAY191-A2 in base alla presenza di una mutazione attivabile come definito in EAY191
• Carcinoma mammario metastatico o non resecabile HER2-negativo (secondo le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP])
• Sono ammissibili i pazienti con malattia positiva per il recettore degli estrogeni (ER+) o ER-negativa
• Mutazione somatica germinale o deleteria in almeno uno di: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11,PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• COORTI 1 E 2 (NAIVE DA INIBITORI DI PARP): non è consentito alcun precedente inibitore di PARP. È consentito un precedente inibitore mTOR o AKT
• COHORTS 1 E 2 (PARP-INIBITOR NAIVE): stato della mutazione PIK3CA
• COORTE 3 (PRECEDENTE PARP-INIBITORE): il paziente deve aver ricevuto ed essere progredito con una precedente terapia con inibitori di PARP in qualsiasi contesto; sono consentite linee di terapia intermedie
• Almeno una lesione misurabile che può essere accuratamente valutata al basale mediante TC (MRI dove la TC è controindicata) ed è adatta per la valutazione ripetuta secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• È consentita una precedente terapia con inibitori PI3K
• Pazienti con malattia positiva per il recettore degli estrogeni (ER+) sono ammissibili dopo la progressione di almeno 1 precedente trattamento endocrino nel setting metastatico
• Nessun trattamento entro 4 settimane dalla registrazione che includa: medicinale sperimentale (IMP), trattamento antitumorale sistemico (chemioterapia citotossica, immunoterapia, terapia mirata ad eccezione degli inibitori PI3K, farmaci biologici, embolizzazione tumorale o anticorpi monoclonali). Se c'è un periodo necessario per l'eliminazione dell'IMP o del trattamento sistemico dal corpo che può richiedere più di 4 settimane (es. periodo di 5 emivite), dovrebbe essere utilizzato il periodo di tempo più lungo
• Nessun intervento chirurgico maggiore eseguito = < 14 giorni prima della registrazione, o i pazienti devono essersi ripresi da eventuali effetti di qualsiasi intervento chirurgico maggiore che si è verificato > 14 giorni prima della registrazione

• Non in gravidanza e non in allattamento, perché questo studio coinvolge un agente sperimentale i cui effetti genotossici, mutageni e teratogeni sul feto e sul neonato in via di sviluppo sono sconosciuti e un agente che ha effetti genotossici, mutageni e teratogeni noti

  • Pertanto, solo per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione
• Età >= 18 anni
• Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (o Karnofsky >= 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3

• Bilirubina totale = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN)

  • Tranne in caso di malattia di Gilbert, nel qual caso la bilirubina totale deve essere =< 2 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) / alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) = < 2,5 × ULN istituzionale
• Emoglobina (Hgb) >= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue negli ultimi 28 giorni
• Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L)

• Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 50 mL/min

  • Basato su un test delle urine delle 24 ore per la clearance della creatinina o stimato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• I pazienti devono essere in grado di deglutire le formulazioni orali degli agenti e non devono avere disturbi gastrointestinali che possano interferire con l'assorbimento del farmaco in studio
• I pazienti non devono avere metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Non è necessaria una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali. I pazienti con compressione del midollo spinale sono esclusi a meno che non si consideri che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di clinicamente stabile
• I pazienti con sindrome mielodisplastica nota/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML devono essere esclusi
• Devono essere esclusi i pazienti che hanno subito un precedente trapianto di organi, trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale
• I pazienti non devono essere considerati a basso rischio medico a causa di un disturbo medico grave e incontrollato, di una malattia sistemica non maligna o di un'infezione attiva e incontrollata. Gli esempi includono, ma non sono limitati a, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, malattia polmonare bilaterale interstiziale estesa alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT)
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattie cardiache, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere ammessi a questo studio, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio
• I pazienti con diabete mellito di tipo 1 non sono ammissibili. Quelli con diabete mellito di tipo 2 controllato (T2DM) sono ammissibili. I pazienti con T2DM controllato, compresi quelli in trattamento con insulina, devono soddisfare il fabbisogno di glucosio plasmatico a digiuno
• I pazienti non devono avere un'ipersensibilità nota a olaparib o BYL719 (alpelisib)
• I pazienti non devono avere un'epatite attiva nota (cioè epatite B o C) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con carica virale rilevabile. Sono idonei i pazienti con una storia di HIV con carica virale non rilevabile entro 6 mesi) a condizione che le interazioni farmacologiche siano sicure con i farmaci in studio se in trattamento antiretrovirale. Il test al basale per l'epatite o l'HIV è raccomandato ma non richiesto. Se un paziente aveva una storia di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile durante la terapia soppressiva se indicata prima della registrazione. Se un paziente aveva una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV), deve aver ricevuto il trattamento appropriato e avere una carica virale HCV non rilevabile prima della registrazione
• I pazienti non devono avere una neuropatia di grado 2 o superiore, entro 14 giorni prima della registrazione
• Trattamento concomitante cronico con forti inibitori del CYP3A4 (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil) non è consentito in questo studio. I pazienti che assumono inibitori forti o moderati del CYP3A4 devono interrompere il farmaco per 14 giorni prima della registrazione nello studio
• Il trattamento concomitante cronico con forti induttori del CYP3A4 (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati induttori del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil) non è consentito. I pazienti devono interrompere 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e 3 settimane per altri agenti prima di registrarsi al trattamento in studio
• Criteri di ammissibilità per la migrazione della coorte EAY191-A2: i pazienti trattati con il trattamento di controllo della coorte 2 olaparib che manifestano progressione della malattia possono scegliere di migrare alla coorte 3 e ricevere un trattamento combinato con BYL719 (alpelisib) e olaparib. I pazienti che scelgono di farlo devono soddisfare i requisiti dei valori di laboratorio e dello stato delle prestazioni come sopra e devono iniziare il trattamento entro 21 giorni