Olaparibe e Alpelisibe para tratamento de câncer de mama metastático, um estudo de tratamento ComboMATCH

Critério de inclusão:

• O paciente deve ter se inscrito no EAY191 e deve ter recebido uma designação de tratamento para ComboMATCH para EAY191-A2 com base na presença de uma mutação acionável conforme definido no EAY191
• Câncer de mama metastático ou irressecável que é HER2-negativo (de acordo com as diretrizes da American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP])
• Pacientes com doença de receptor de estrogênio positivo (ER+) ou ER-negativo são elegíveis
• Linhagem germinativa ou mutação somática deletéria em pelo menos um de: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11,PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• COORTES 1 E 2 (NAIVE PARA INIBIDORES DE PARP): Nenhum inibidor de PARP anterior é permitido. O inibidor prévio de mTOR ou AKT é permitido
• COORTES 1 E 2 (NAIVE PARA INIBIDORES DE PARP): status da mutação PIK3CA
• COORTE 3 (INIBIDORES ANTERIORES DE PARP): O paciente deve ter recebido e progredido em terapia anterior com inibidores de PARP em qualquer ambiente; linhas intermediárias de terapia são permitidas
• Pelo menos uma lesão mensurável que pode ser avaliada com precisão na linha de base por TC (RM onde a TC é contraindicada) e é adequada para avaliação repetida de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• A terapia prévia com inibidores de PI3K é permitida
• Pacientes com doença de receptor de estrogênio positivo (ER+) são elegíveis após progressão em pelo menos 1 tratamento endócrino anterior no cenário metastático
• Nenhum tratamento dentro de 4 semanas após o registro, incluindo: medicamento experimental (PIM), tratamento sistêmico anti-câncer (quimioterapia citotóxica, imunoterapia, terapia direcionada, exceto para inibidores de PI3K, produtos biológicos, embolização tumoral ou anticorpos monoclonais). Se houver um período necessário para que o IMP ou tratamento sistêmico seja eliminado do corpo, que pode levar mais de 4 semanas (ou seja, período de 5 meias-vidas), o período de tempo mais longo deve ser utilizado
• Nenhuma cirurgia de grande porte realizada = < 14 dias antes do registro, ou os pacientes devem ter se recuperado de quaisquer efeitos de qualquer cirurgia de grande porte ocorrida > 14 dias antes do registro

• Não grávida e não amamentando, porque este estudo envolve um agente experimental cujos efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos no feto em desenvolvimento e no recém-nascido são desconhecidos e um agente que tem efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos

  • Portanto, apenas para mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez negativo feito = < 7 dias antes do registro
• Idade >= 18 anos
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (ou Karnofsky >= 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1.500/mm^3
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3

• Bilirrubina Total =< 1,5 x limite superior do normal (LSN)

  • Exceto no caso de doença de Gilbert, caso em que a bilirrubina total deve ser =< 2 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST)(transaminase oxaloacética glutâmica sérica [SGOT]) / alanina aminotransferase (ALT)(transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 × LSN institucional
• Hemoglobina (Hgb) >= 10,0 g/dL sem transfusão de sangue nos últimos 28 dias
• Glicemia plasmática em jejum (FPG) = < 140 mg/dL (7,7 mmol/L)

• Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 50 mL/min

  • Com base em um teste de urina de 24 horas para depuração de creatinina ou estimado usando a equação de Cockcroft-Gault
• Os pacientes devem ser capazes de engolir as formulações orais dos agentes e não devem ter distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo
• Os pacientes não devem ter metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária. Pacientes com compressão da medula espinhal são excluídos, a menos que sejam considerados como tendo recebido tratamento definitivo para isso e evidência de estabilidade clínica
• Pacientes com síndrome mielodisplásica conhecida/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA devem ser excluídos
• Pacientes que tiveram transplante de órgão anterior, transplante alogênico de medula óssea ou transplante duplo de sangue de cordão umbilical devem ser excluídos
• Os pacientes não devem ser considerados de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa e não controlada. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, extensa doença pulmonar intersticial bilateral em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR)
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para ser elegível para este estudo, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Pacientes com malignidade prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 não são elegíveis. Aqueles com diabetes mellitus tipo 2 controlado (T2DM) são elegíveis. Pacientes com DM2 controlado, incluindo aqueles em tratamento com insulina, devem atender à exigência de glicose plasmática em jejum
• Os pacientes não devem ter hipersensibilidade conhecida a olaparibe ou BYL719 (alpelisibe)
• Os pacientes não devem ter hepatite ativa conhecida (ou seja, hepatite B ou C) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) com carga viral detectável. Pacientes com histórico de HIV com carga viral indetectável em 6 meses são elegíveis, desde que as interações medicamentosas sejam seguras com os medicamentos do estudo se estiverem em tratamento antirretroviral. O teste inicial para hepatite ou HIV é recomendado, mas não obrigatório. Se um paciente tiver histórico de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada antes do registro. Se um paciente tinha histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV), ele deve ter recebido o tratamento adequado e ter uma carga viral indetectável do HCV antes do registro
• Os pacientes não devem ter uma neuropatia de Grau 2 ou superior, dentro de 14 dias antes do registro
• Tratamento concomitante crônico com inibidores fortes de CYP3A4 (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease potencializados com ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados de CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil) não é permitido neste estudo. Pacientes em uso de inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 devem descontinuar o medicamento por 14 dias antes do registro no estudo
• O tratamento crônico concomitante com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinil) não é permitido. Os pacientes devem descontinuar 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes antes de se registrarem no tratamento do estudo
• Critérios de Elegibilidade de Migração de Coorte EAY191-A2: Os pacientes tratados com o tratamento de controle da Coorte 2 com olaparibe que apresentam progressão da doença podem optar por migrar para a Coorte 3 e receber tratamento combinado com BYL719 (alpelisibe) e olaparibe. Os pacientes que optarem por fazê-lo devem atender aos valores laboratoriais e aos requisitos de status de desempenho conforme acima e devem iniciar o tratamento em 21 dias