Olaparib et Alpelisib pour le traitement du cancer du sein métastatique, un essai de traitement ComboMATCH

Critère d'intégration:

• Le patient doit s'être inscrit sur EAY191 et doit avoir reçu une affectation de traitement à ComboMATCH à EAY191-A2 sur la base de la présence d'une mutation actionnable telle que définie dans EAY191
• Cancer du sein métastatique ou non résécable HER2 négatif (selon les directives de l'American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP])
• Les patientes atteintes d'une maladie à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER+) ou ER-négatifs sont éligibles
• Mutation germinale ou somatique délétère dans au moins un des éléments suivants : BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• COHORTES 1 ET 2 (PARP-INHIBITOR NAIVE) : Aucun inhibiteur de PARP antérieur n'est autorisé. Un inhibiteur antérieur de mTOR ou AKT est autorisé
• COHORTES 1 ET 2 (NAÏV PARP-INHIBITEUR) : statut mutation PIK3CA
• COHORTE 3 (INHIBITEUR DE PARP ANTÉRIEUR) : le patient doit avoir reçu et progressé avec un traitement antérieur par un inhibiteur de PARP dans n'importe quel contexte ; les lignes intermédiaires de thérapie sont autorisées
• Au moins une lésion mesurable qui peut être évaluée avec précision au départ par TDM (IRM où la TDM est contre-indiquée) et qui convient à une évaluation répétée selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Un traitement antérieur par un inhibiteur de PI3K est autorisé
• Les patientes atteintes d'une maladie à récepteurs d'œstrogènes positifs (ER+) sont éligibles après progression d'au moins 1 traitement endocrinien antérieur dans le cadre métastatique
• Aucun traitement dans les 4 semaines suivant l'inscription qui comprend : médicament expérimental (IMP), traitement anticancéreux systémique (chimiothérapie cytotoxique, immunothérapie, thérapie ciblée sauf inhibiteurs de PI3K, biologiques, embolisation tumorale ou anticorps monoclonaux). S'il y a une période nécessaire pour que l'IMP ou le traitement systémique soit éliminé de l'organisme, cela peut prendre plus de 4 semaines (c'est-à-dire période de 5 demi-vies), la période la plus longue doit être utilisée
• Aucune intervention chirurgicale majeure effectuée =< 14 jours avant l'enregistrement, ou les patients doivent avoir récupéré de tout effet d'une intervention chirurgicale majeure survenue > 14 jours avant l'enregistrement

• Pas enceinte et pas d'allaitement, car cette étude implique un agent expérimental dont les effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes sur le développement du fœtus et du nouveau-né sont inconnus et un agent qui a des effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes connus

  • Par conséquent, pour les femmes en âge de procréer uniquement, un test de grossesse négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription est requis
• Âge >= 18 ans
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (ou Karnofsky >= 60 %)
• Numération absolue des neutrophiles (ANC) >= 1 500/mm^3
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3

• Bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)

  • Sauf en cas de maladie de Gilbert, auquel cas la bilirubine totale doit être =< 2 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) / alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamate pyruvate sérique [SGPT]) = < 2,5 × LSN institutionnelle
• Hémoglobine (Hb) > 10,0 g/dL sans transfusion sanguine au cours des 28 derniers jours
• Glycémie à jeun (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L)

• Débit de filtration glomérulaire (GFR) >= 50 mL/min

  • Basé sur un test d'urine de 24 heures pour la clairance de la créatinine ou estimé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
• Les patients doivent être capables d'avaler des formulations orales des agents et ne doivent pas avoir de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude
• Les patients ne doivent pas présenter de métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Un scanner pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas nécessaire. Les patients présentant une compression de la moelle épinière sont exclus à moins qu'ils ne soient considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et en cas de preuve d'une stabilité clinique.
• Les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique connu/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des signes évocateurs de SMD/LAM doivent être exclus
• Les patients ayant déjà subi une greffe d'organe, une allogreffe de moelle osseuse ou une double greffe de sang de cordon ombilical doivent être exclus
• Les patients ne doivent pas être considérés comme présentant un risque médical faible en raison d'un trouble médical grave et non contrôlé, d'une maladie systémique non maligne ou d'une infection active non contrôlée. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire bilatérale interstitielle étendue à la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT)
• Les patients ayant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles à cet essai, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai
• Les patients atteints de diabète sucré de type 1 ne sont pas éligibles. Les personnes atteintes de diabète sucré de type 2 contrôlé (T2DM) sont éligibles. Les patients atteints de DT2 contrôlé, y compris ceux sous traitement à l'insuline, doivent répondre aux besoins en glycémie à jeun
• Les patients ne doivent pas présenter d'hypersensibilité connue à l'olaparib ou au BYL719 (alpelisib)
• Les patients ne doivent pas avoir d'hépatite active connue (c'est-à-dire l'hépatite B ou C) ou le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec une charge virale détectable. Les patients ayant des antécédents de VIH avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles) tant que les interactions médicamenteuses sont sans danger avec les médicaments à l'étude s'ils sont sous traitement antirétroviral. Le dépistage initial de l'hépatite ou du VIH est recommandé mais pas obligatoire. Si un patient avait des antécédents d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif si cela est indiqué avant l'enregistrement. Si un patient avait des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC), il doit avoir reçu le traitement approprié et avoir une charge virale en VHC indétectable avant l'enregistrement
• Les patients ne doivent pas avoir de neuropathie de grade 2 ou plus, dans les 14 jours précédant l'inscription
• Traitement concomitant chronique avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, l'itraconazole, la télithromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase boostés par le ritonavir ou le cobicistat, l'indinavir, le saquinavir, le nelfinavir, le bocéprévir, le télaprévir) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A (par exemple, la ciprofloxacine, l'érythromycine, le diltiazem, le fluconazole, vérapamil) n'est pas autorisé dans cette étude. Les patients sous inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 doivent arrêter le médicament pendant 14 jours avant l'inscription à l'étude
• Un traitement concomitant chronique avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (par exemple, phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, modafinil) n'est pas autorisé. Les patients doivent interrompre 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et 3 semaines pour les autres agents avant de s'inscrire au traitement à l'étude
• Migration de cohorte EAY191-A2 Critères d'éligibilité : les patients traités avec l'olaparib de traitement témoin de la cohorte 2 qui présentent une progression de la maladie peuvent choisir de migrer vers la cohorte 3 et de recevoir un traitement combiné avec BYL719 (alpelisib) et olaparib. Les patients qui choisissent de le faire doivent respecter les valeurs de laboratoire et les exigences d'état de performance comme ci-dessus et doivent commencer le traitement dans les 21 jours