Olaparib ja alpelisib metastaattisen rintasyövän hoitoon, ComboMATCH-hoitokoe

Sisällyttämiskriteerit:

• Potilaan on täytynyt rekisteröityä EAY191:een ja hänelle on täytynyt antaa hoitotehtävä ComboMATCHista EAY191-A2:een perustuen EAY191:ssä määritellyn toimivan mutaation olemassaoloon.
• Metastaattinen tai leikkaamaton rintasyöpä, joka on HER2-negatiivinen (American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP] -ohjeet)
• Potilaat, joilla on estrogeenireseptoripositiivinen (ER+) tai ER-negatiivinen sairaus, ovat kelvollisia
• Sukulinja tai haitallinen somaattinen mutaatio ainakin yhdessä seuraavista: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51D, RAD51D
• KOHORTIT 1 JA 2 (NAIVIN PARP-INHIBITTORIN): Aiempaa PARP-inhibiittoria ei sallita. Aiempi mTOR- tai AKT-inhibiittori on sallittu
• KOHORTIT 1 JA 2 (NAIVA PARP-INHIBITTORIN ANTAJA): PIK3CA-mutaatiostatus
• KOHORTTI 3 (EDELLINEN PARP-INHIBIITTORI): Potilaan on täytynyt saada aikaisempaa PARP-estäjähoitoa ja olla edennyt siinä kaikissa olosuhteissa; välissä olevat hoitolinjat ovat sallittuja
• Vähintään yksi mitattavissa oleva leesio, joka voidaan arvioida tarkasti lähtötilanteessa TT:llä (MRI, jossa TT on vasta-aiheinen) ja joka soveltuu toistuvaan arviointiin kiinteiden kasvainten vasteen arviointikriteerien (RECIST) 1.1 mukaisesti.
• Aiempi PI3K-estäjähoito on sallittu
• Potilaat, joilla on estrogeenireseptoripositiivinen (ER+) sairaus, ovat kelvollisia etenemisen jälkeen vähintään yhdellä aikaisemmalla endokriinisellä hoidolla metastaattisissa olosuhteissa
• Ei hoitoa 4 viikon kuluessa rekisteröinnistä, johon sisältyy: tutkimuslääke (IMP), systeeminen syövän vastainen hoito (sytotoksinen kemoterapia, immunoterapia, kohdennettu hoito paitsi PI3K-estäjät, biologiset aineet, kasvaimen embolisaatio tai monoklonaaliset vasta-aineet). Jos IMP:n tai systeemisen hoidon poistumiseen elimistöstä tarvitaan aika, joka voi kestää yli 4 viikkoa (esim. 5 puoliintumisaikaa), pidempää ajanjaksoa tulisi käyttää
• Ei suurta leikkausta =< 14 päivää ennen rekisteröintiä, tai potilaiden on oltava toipuneet kaikista suurista leikkauksista, jotka tapahtuivat > 14 päivää ennen rekisteröintiä

• Ei raskaana eikä imetä, koska tässä tutkimuksessa on mukana tutkimusaine, jonka genotoksisia, mutageenisia ja teratogeenisia vaikutuksia kehittyvään sikiöön ja vastasyntyneeseen ei tunneta, ja ainetta, jolla on tunnetut genotoksiset, mutageeniset ja teratogeeniset vaikutukset

  • Siksi vain hedelmällisessä iässä olevilta naisilta vaaditaan negatiivinen raskaustesti = < 7 päivää ennen ilmoittautumista
• Ikä >= 18 vuotta
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2 (tai Karnofsky >= 60 %)
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3
• Verihiutaleiden määrä >= 100 000/mm^3

• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN)

  • Paitsi Gilbertin taudin tapauksessa, jolloin kokonaisbilirubiinin on oltava = < 2 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]) = < 2,5 × laitoksen ULN
• Hemoglobiini (Hgb) >= 10,0 g/dl ilman verensiirtoa viimeisen 28 päivän aikana
• Plasman paastoglukoosi (FPG) = < 140 mg/dl (7,7 mmol/l)

• Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) >= 50 ml/min

  • Perustuu 24 tunnin virtsatestiin kreatiniinipuhdistuman toteamiseksi tai arvioitu käyttämällä Cockcroft-Gault-yhtälöä
• Potilaiden on kyettävä nielemään oraalisia lääkevalmisteita, eikä heillä saa olla maha-suolikanavan häiriöitä, jotka todennäköisesti häiritsevät tutkimuslääkkeen imeytymistä
• Potilailla ei saa olla oireenmukaisia ​​hallitsemattomia aivometastaaseja. Skannausta aivoetastaasien puuttumisen varmistamiseksi ei tarvita. Potilaat, joilla on selkäydinkompressio, suljetaan pois, ellei heidän katsota saaneen lopullista hoitoa tähän ja kliinisesti stabiilista.
• Potilaat, joilla on tunnettu myelodysplastinen oireyhtymä/akuutti myelooinen leukemia tai joilla on MDS/AML:ään viittaavia piirteitä, tulee sulkea pois.
• Potilaat, joille on aiemmin tehty elinsiirto, allogeeninen luuydinsiirto tai kaksoisnapanuoraverensiirto, tulee sulkea pois
• Potilaita ei saa pitää huonona lääketieteellisenä riskinä vakavan, hallitsemattoman sairauden, ei-pahanlaatuisen systeemisen sairauden tai aktiivisen, hallitsemattoman infektion vuoksi. Esimerkkejä ovat muun muassa hallitsemattomat vakavat kohtaushäiriöt, epävakaa selkäytimen kompressio, yläonttolaskimo-oireyhtymä, laaja interstitiaalinen kahdenvälinen keuhkosairaus korkearesoluutioisessa tietokonetomografiassa (HRCT)
• Potilaille, joilla on tiedetty sydänsairaus tai sen oireita tai jotka ovat saaneet hoitoa kardiotoksisilla aineilla, tulee tehdä kliininen sydämen toiminnan riskiarviointi käyttämällä New York Heart Associationin toiminnallista luokittelua. Tähän tutkimukseen osallistuvien potilaiden tulee olla luokkaa 2B tai parempi
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavat potilaat eivät ole tukikelpoisia. Ne, joilla on hallinnassa oleva tyypin 2 diabetes mellitus (T2DM), ovat kelpoisia. Potilaiden, joilla on hallinnassa T2DM, mukaan lukien insuliinihoitoa saavat, on täytettävä plasman paastoglukoositarve
• Potilailla ei saa olla tunnettua yliherkkyyttä olaparibille tai BYL719:lle (alpelisib)
• Potilailla ei saa olla tunnettua aktiivista hepatiittia (eli hepatiitti B tai C) tai ihmisen immuunikatovirusta (HIV), jolla on havaittavissa oleva viruskuorma. Potilaat, joilla on ollut HIV-tartunta ja joiden viruskuormitusta ei ole havaittavissa 6 kuukauden sisällä, ovat kelvollisia), kunhan lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat turvallisia tutkimuslääkkeiden kanssa, jos he saavat antiretroviraalista hoitoa. Hepatiitti- tai HIV-testaus on suositeltavaa, mutta ei pakollista. Jos potilaalla on ollut krooninen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio, HBV-viruskuormaa ei saa olla havaittavissa estävällä hoidolla, jos se on aiheellista ennen rekisteröintiä. Jos potilaalla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, hänen on täytynyt saada asianmukaista hoitoa ja hänellä on oltava havaitsematon HCV-viruskuorma ennen rekisteröintiä
• Potilailla ei saa olla asteen 2 tai sitä korkeampaa neuropatiaa 14 päivää ennen rekisteröintiä
• Krooninen samanaikainen hoito vahvoilla CYP3A4:n estäjillä (esim. itrakonatsoli, telitromysiini, klaritromysiini, ritonaviiri- tai kobisistaatilla tehostetut proteaasi-inhibiittorit, indinaviiri, sakinaviiri, nelfinaviiri, bosepreviiri, telapreviiri) tai kohtalaisilla CYP3A-estäjillä (esim. verapamiili) ei ole sallittu tässä tutkimuksessa. Potilaiden, jotka käyttävät vahvoja tai kohtalaisia ​​CYP3A4-estäjiä, on lopetettava lääkkeen käyttö 14 päivän ajaksi ennen tutkimukseen rekisteröitymistä
• Krooninen samanaikainen hoito vahvoilla CYP3A4-indusoijilla (esim. fenobarbitaali, entsalutamidi, fenytoiini, rifampisiini, rifabutiini, rifapentiini, karbamatsepiini, nevirapiini ja mäkikuisma) tai kohtalaisilla CYP3A-indusoijilla (esim. bosentaani, modaaviili) ei ole sallittua Potilaiden on keskeytettävä ensalutamidin tai fenobarbitaalin käyttö 5 viikkoa ja muiden lääkkeiden käyttö 3 viikkoa ennen rekisteröintiä tutkimushoitoon.
• Kohorttimigraatio EAY191-A2 Kelpoisuuskriteerit: Potilaat, joita hoidetaan kohortin 2 kontrollihoidon olaparibilla ja joilla on sairauden eteneminen, voivat siirtyä kohorttiin 3 ja saada yhdistelmähoitoa BYL719:n (alpelisibin) ja olaparibin kanssa. Potilaiden, jotka haluavat tehdä niin, on täytettävä laboratorioarvot ja suorituskyvyn tilavaatimukset yllä kuvatulla tavalla ja heidän on aloitettava hoito 21 päivän kuluessa