Olaparib y alpelisib para el tratamiento del cáncer de mama metastásico, un ensayo de tratamiento ComboMATCH

Criterios de inclusión:

• El paciente debe haberse inscrito en EAY191 y debe haber recibido una asignación de tratamiento a ComboMATCH para EAY191-A2 en función de la presencia de una mutación procesable como se define en EAY191
• Cáncer de mama metastásico o irresecable que es HER2 negativo (según las pautas de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica-Colegio de Patólogos Estadounidenses [ASCO-CAP])
• Los pacientes con enfermedad con receptor de estrógeno positivo (ER+) o ER-negativo son elegibles
• Línea germinal o mutación somática nociva en al menos uno de: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• COHORTES 1 Y 2 (NAIVE CON INHIBIDORES DE PARP): No se permite inhibidor de PARP previo. Se permite inhibidor previo de mTOR o AKT
• COHORTES 1 Y 2 (PARP-INHIBITOR NAIVE): estado de mutación PIK3CA
• COHORTE 3 (INHIBIDOR DE PARP ANTERIOR): el paciente debe haber recibido y progresado en la terapia previa con inhibidor de PARP en cualquier entorno; se permiten líneas intermedias de terapia
• Al menos una lesión medible que pueda evaluarse con precisión al inicio del estudio mediante TC (IRM cuando la TC esté contraindicada) y que sea adecuada para la evaluación repetida según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) 1.1
• Se permite la terapia previa con inhibidores de PI3K
• Los pacientes con enfermedad con receptor de estrógeno positivo (ER+) son elegibles después de la progresión en al menos 1 tratamiento endocrino previo en el entorno metastásico
• Ningún tratamiento dentro de las 4 semanas posteriores al registro, que incluye: medicamento en investigación (IMP), tratamiento anticanceroso sistémico (quimioterapia citotóxica, inmunoterapia, terapia dirigida excepto inhibidores de PI3K, productos biológicos, embolización tumoral o anticuerpos monoclonales). Si se necesita un período para que el IMP o el tratamiento sistémico se elimine del cuerpo que puede demorar más de 4 semanas (es decir, período de 5 vidas medias), se debe utilizar el período de tiempo más largo
• Sin cirugía mayor realizada = < 14 días antes del registro, o los pacientes deben haberse recuperado de cualquier efecto de cualquier cirugía mayor que haya ocurrido > 14 días antes del registro

• No está embarazada ni amamantando, porque este estudio involucra un agente en investigación cuyos efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos en el feto en desarrollo y el recién nacido se desconocen y un agente que tiene efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos.

  • Por lo tanto, solo para mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro
• Edad >= 18 años
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) = < 2 (o Karnofsky >= 60 %)
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3

• Bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN)

  • Excepto en el caso de la enfermedad de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina total debe ser =< 2 x ULN
• Aspartato aminotransferasa (AST)(transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT)(glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) =< 2,5 × ULN institucional
• Hemoglobina (Hgb) >= 10,0 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días
• Glucosa plasmática en ayunas (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L)

• Tasa de filtración glomerular (TFG) >= 50 ml/min

  • Basado en una prueba de orina de 24 horas para el aclaramiento de creatinina o estimado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Los pacientes deben poder tragar formulaciones orales de los agentes y no deben tener trastornos gastrointestinales que puedan interferir con la absorción del medicamento del estudio.
• Los pacientes no deben tener metástasis cerebrales sintomáticas no controladas. No se requiere una exploración para confirmar la ausencia de metástasis cerebrales. Se excluyen los pacientes con compresión de la médula espinal a menos que se considere que han recibido tratamiento definitivo para esto y evidencia de estabilidad clínica.
• Los pacientes con síndrome mielodisplásico conocido/leucemia mieloide aguda o con características que sugieran SMD/LMA deben ser excluidos.
• Se deben excluir los pacientes que hayan tenido un trasplante de órgano previo, un trasplante alogénico de médula ósea o un doble trasplante de sangre de cordón umbilical.
• Los pacientes no deben considerarse de alto riesgo médico debido a un trastorno médico grave no controlado, una enfermedad sistémica no maligna o una infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral intersticial extensa en una tomografía computarizada de alta resolución (HRCT).
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 no son elegibles. Aquellos con diabetes mellitus tipo 2 controlada (T2DM) son elegibles. Los pacientes con DM2 controlada, incluidos los que reciben tratamiento con insulina, deben cumplir con el requisito de glucosa plasmática en ayunas
• Los pacientes no deben tener una hipersensibilidad conocida a olaparib o BYL719 (alpelisib)
• Los pacientes no deben tener hepatitis activa conocida (es decir, hepatitis B o C) o virus de inmunodeficiencia humana (VIH) con carga viral detectable. Los pacientes con antecedentes de VIH con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles, siempre que las interacciones farmacológicas sean seguras con los medicamentos del estudio si reciben tratamiento antirretroviral. Se recomienda, pero no es obligatorio, realizar pruebas al inicio para detectar hepatitis o VIH. Si un paciente tenía antecedentes de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión si está indicada antes del registro. Si un paciente tenía antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC), debe haber recibido el tratamiento adecuado y tener una carga viral del VHC indetectable antes del registro.
• Los pacientes no deben tener una neuropatía de grado 2 o mayor, dentro de los 14 días anteriores al registro
• Tratamiento concomitante crónico con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) no está permitido en este estudio. Los pacientes que toman inhibidores fuertes o moderados de CYP3A4 deben suspender el medicamento durante 14 días antes de registrarse en el estudio.
• No está permitido el tratamiento concomitante crónico con inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados de CYP3A (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo). Los pacientes deben suspender 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y 3 semanas para otros agentes antes de registrarse para el tratamiento del estudio.
• Migración de la cohorte EAY191-A2 Criterios de elegibilidad: los pacientes tratados con el tratamiento de control de la cohorte 2 olaparib que experimentan una progresión de la enfermedad pueden optar por migrar a la cohorte 3 y recibir un tratamiento combinado con BYL719 (alpelisib) y olaparib. Los pacientes que elijan hacerlo deben cumplir con los valores de laboratorio y los requisitos de estado funcional que se mencionan anteriormente y deben comenzar el tratamiento dentro de los 21 días.