Olaparib 和 Alpelisib 治疗转移性乳腺癌，一项 ComboMATCH 治疗试验

纳入标准：

• 患者必须已入组 EAY191，并且必须根据 EAY191 中定义的可操作突变的存在情况，将治疗分配给 ComboMATCH 至 EAY191-A2
• HER2 阴性的转移性或不可切除的乳腺癌（根据美国临床肿瘤学会 - 美国病理学家学院 [ASCO-CAP] 指南）
• 雌激素受体阳性 (ER+) 或 ER 阴性疾病的患者符合资格
• 至少一种存在种系或有害体细胞突变：BAP1、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1 (FANCJ)、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11、PALB2、RAD50、RAD51B、RAD51C、RAD51D
• 第 1 组和第 2 组（未使用 PARP 抑制剂）：不允许使用先前的 PARP 抑制剂。 允许先前使用 mTOR 或 AKT 抑制剂
• 第 1 组和第 2 组（未使用 PARP 抑制剂）：PIK3CA 突变状态
• 第 3 组（先前的 PARP 抑制剂）：患者必须在任何情况下都接受过先前的 PARP 抑制剂治疗并取得进展；允许干预疗法
• 至少一个可测量的病变可以在基线时通过 CT（CT 禁忌使用 MRI）进行准确评估，并且适合根据实体瘤疗效评估标准 (RECIST) 1.1 进行重复评估
• 允许既往接受过 PI3K 抑制剂治疗
• 雌激素受体阳性 (ER+) 疾病患者在转移性环境中接受至少 1 次既往内分泌治疗进展后符合资格
• 注册后4周内未接受任何治疗，包括：研究药物（IMP）、全身抗癌治疗（细胞毒性化疗、免疫治疗、除PI3K抑制剂外的靶向治疗、生物制剂、肿瘤栓塞或单克隆抗体）。 如果 IMP 或全身治疗需要一段时间才能从体内清除，则可能需要超过 4 周（即 5 个半衰期），应使用较长的时间段
• 注册前 14 天以内未进行过重大手术，或者注册前 14 天以上发生的任何重大手术的影响必须已恢复

• 未怀孕且未哺乳，因为本研究涉及一种研究药物，其对发育中的胎儿和新生儿的遗传毒性、致突变和致畸作用尚不清楚，并且是一种已知具有遗传毒性、致突变和致畸作用的药物

  • 因此，仅对于有生育能力的女性，需要在注册前 7 天进行阴性妊娠测试
• 年龄 >= 18 岁
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态 =< 2（或卡诺夫斯基 >= 60%）
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) >= 1,500/mm^3
• 血小板计数 >= 100,000/mm^3

• 总胆红素 =< 1.5 x 正常上限 (ULN)

  • 吉尔伯特病除外，在这种情况下总胆红素必须 =< 2 x ULN
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 × 机构 ULN
• 血红蛋白 (Hgb) >= 10.0 g/dL，过去 28 天内未输血
• 空腹血糖 (FPG) =< 140 mg/dL (7.7 mmol/L)

• 肾小球滤过率 (GFR) >= 50 mL/min

  • 基于 24 小时尿肌酐清除率检测或使用 Cockcroft-Gault 方程估算
• 患者必须能够吞咽药物的口服制剂，并且不得患有可能干扰研究药物吸收的胃肠道疾病
• 患者不得出现有症状且不受控制的脑转移。 不需要进行扫描来确认不存在脑转移。 脊髓受压患者被排除在外，除非认为已接受明确的治疗并且有临床稳定的证据
• 应排除患有已知骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者
• 既往接受过器官移植、同种异体骨髓移植或双脐带血移植的患者应排除
• 患者不得因严重的、不受控制的医疗疾病、非恶性全身性疾病或活动性、不受控制的感染而被视为低医疗风险。 例子包括但不限于不受控制的严重癫痫发作、不稳定的脊髓受压、上腔静脉综合征、高分辨率计算机断层扫描 (HRCT) 扫描显示的广泛间质性双侧肺疾病
• 有已知心脏病史或当前症状，或有心脏毒性药物治疗史的患者，应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。 要符合参加本试验的资格，患者应达到 2B 级或更高级别
• 既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验
• 1 型糖尿病患者不符合资格。 2 型糖尿病 (T2DM) 得到控制的患者符合资格。 控制性 T2DM 患者，包括接受胰岛素治疗的患者，必须满足空腹血糖要求
• 患者不得对奥拉帕尼或 BYL719 (alpelisib) 过敏
• 患者不得患有已知的活动性肝炎（即乙型或丙型肝炎）或可检测到病毒载量的人类免疫缺陷病毒（HIV）。 具有 HIV 病史且在 6 个月内病毒载量无法检测到的患者符合资格），只要接受抗逆转录病毒治疗时研究药物的药物相互作用是安全的。 建议但不强制要求进行肝炎或艾滋病毒基线检测。 如果患者有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染史，且在注册前有指示，则在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。 如果患者有丙型肝炎病毒 (HCV) 感染史，他们必须在注册前接受过适当的治疗并且 HCV 病毒载量无法检测到
• 患者在注册前 14 天内不得患有 2 级或以上神经病变
• 与强效 CYP3A4 抑制剂（例如伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑）长期同时治疗,维拉帕米）不允许用于本研究。 服用强效或中度 CYP3A4 抑制剂的患者必须在注册研究前停药 14 天
• 不允许与强效 CYP3A4 诱导剂（例如，苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布丁、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如，波生坦、依非韦伦、莫达非尼）长期同时治疗。 在注册研究治疗之前，患者必须停止使用恩杂鲁胺或苯巴比妥 5 周，停止使用其他药物 3 周
• 队列迁移 EAY191-A2 资格标准：接受队列 2 对照治疗奥拉帕尼治疗且经历疾病进展的患者可以选择迁移至队列 3 并接受 BYL719（alpelisib）和奥拉帕尼的联合治疗。 选择这样做的患者必须满足上述实验室值和体能状态要求，并且必须在 21 天内开始治疗