転移性乳がん治療のためのオラパリブとアルペリシブ、ComboMATCH治療試験

包含基準:

• 患者はEAY191に登録している必要があり、EAY191で定義されている実用的な変異の存在に基づいて、ComboMATCHからEAY191-A2への治療割り当てが与えられている必要があります。
• HER2陰性の転移性または切除不能な乳がん（米国臨床腫瘍学会-米国病理学者協会[ASCO-CAP]ガイドラインによる）
• エストロゲン受容体陽性（ER+）またはER陰性疾患の患者が対象となります。
• BAP1、BARD1、BRCA1、BRCA2、BRIP1 (FANCJ)、FANCA、FANCC、FANCD2、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11、PALB2、RAD50、RAD51B、RAD51C、RAD51Dの少なくとも1つにおける生殖系列変異または有害な体細胞変異
• コホート 1 および 2 (PARP 阻害剤未使用): 以前の PARP 阻害剤は許可されません。 以前の mTOR 阻害剤または AKT 阻害剤は許可されます
• コホート 1 および 2 (PARP 阻害剤未投与): PIK3CA 変異ステータス
• コホート 3 (以前の PARP 阻害剤): 患者は、いかなる状況においても、以前に PARP 阻害剤による治療を受け、進行していなければなりません。治療ラインの介入は許可されています
• CT（CTが禁忌の場合はMRI）によってベースラインで正確に評価でき、固形腫瘍における反応評価基準（RECIST）1.1に従って繰り返し評価するのに適した少なくとも1つの測定可能な病変
• 過去のPI3K阻害剤治療は許可されています
• エストロゲン受容体陽性（ER+）疾患の患者は、転移性環境下で少なくとも1回の内分泌治療を受けて進行した後に適格となる
• 登録後 4 週間以内に治験薬 (IMP)、全身性抗がん剤治療 (細胞傷害性化学療法、免疫療法、PI3K 阻害剤を除く標的療法、生物学的製剤、腫瘍塞栓術、またはモノクローナル抗体) を含む治療を受けていない。 IMP または全身治療が体から除去されるまでに時間がかかる場合は、4 週間以上かかる場合があります（つまり、 5 半減期の期間)、より長い期間を利用する必要があります
• 大手術を行っていない = 登録前 14 日前、または患者は登録前 14 日前に行われた大手術の影響から回復していなければならない

• 妊娠および授乳中ではない。この研究には、発育中の胎児および新生児に対する遺伝毒性、変異原性および催奇形性の影響が不明である治験薬と、遺伝毒性、変異原性および催奇形性の影響が知られている薬剤が含まれるためである。

  • したがって、妊娠の可能性のある女性のみ、登録の 7 日前までに行われた妊娠検査が陰性であることが必要です。
• 年齢 >= 18 歳
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) パフォーマンス ステータス =< 2 (または Karnofsky >= 60%)
• 絶対好中球数 (ANC) >= 1,500/mm^3
• 血小板数 >= 100,000/mm^3

• 総ビリルビン =< 1.5 x 正常値の上限 (ULN)

  • ギルバート病の場合を除き、その場合、総ビリルビンは =< 2 x ULN でなければなりません
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT]) / アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]) =< 2.5 × 施設内 ULN
• ヘモグロビン (Hgb) >= 10.0 g/dL で、過去 28 日間に輸血を行っていない
• 空腹時血漿グルコース (FPG) =< 140 mg/dL (7.7 mmol/L)

• 糸球体濾過速度 (GFR) >= 50 mL/min

  • クレアチニンクリアランスの 24 時間尿検査に基づくか、コッククロフト-ゴールト方程式を使用して推定
• 患者は薬剤の経口製剤を飲み込むことができなければならず、治験薬の吸収を妨げる可能性のある胃腸障害があってはなりません
• 患者は症状のある制御されていない脳転移を患っていてはなりません。 脳転移がないことを確認するためのスキャンは必要ありません。 脊髄圧迫のある患者は、これに対する根治的な治療を受けており、臨床的に安定しているという証拠があるとみなされる場合を除き、除外されます。
• 既知の骨髄異形成症候群/急性骨髄性白血病を有する患者、またはMDS/AMLを示唆する特徴を有する患者は除外されるべきである
• 以前に臓器移植、同種骨髄移植、または二重臍帯血移植を受けた患者は除外する必要があります。
• 患者は、重篤な制御されていない医学的疾患、非悪性の全身性疾患、または活動性の制御されていない感染症により、医療リスクが低いとみなされてはなりません。 例には、制御されていない大発作障害、不安定な脊髄圧迫、上大静脈症候群、高解像度コンピュータ断層撮影 (HRCT) スキャンでの広範な間質性両側肺疾患が含まれますが、これらに限定されません。
• 心疾患の病歴や現在の症状、あるいは心毒性物質による治療歴がある患者は、ニューヨーク心臓協会の機能分類を使用して心機能の臨床リスク評価を受ける必要があります。 この試験の参加資格を得るには、患者はクラス 2B 以上である必要があります
• 悪性腫瘍の既往または併発があり、自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない患者は、この試験の対象となります。
• 1 型糖尿病患者は対象外です。 2 型糖尿病 (T2DM) がコントロールされている人が対象となります。 インスリン治療中の患者を含め、制御されたT2DM患者は空腹時血漿グルコース要件を満たさなければなりません
• 患者はオラパリブまたはBYL719（アルペリシブ）に対する既知の過敏症を有してはなりません
• 患者は、既知の活動性肝炎（すなわち、B型肝炎またはC型肝炎）または検出可能なウイルス量を有するヒト免疫不全ウイルス（HIV）を患っていてはなりません。 6 か月以内にウイルス量が検出不能な HIV 感染歴のある患者は、抗レトロウイルス治療を受けている場合に治験薬との薬物相互作用が安全である限り、対象となります。 肝炎または HIV のベースライン検査は推奨されますが、必須ではありません。 患者に慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の病歴がある場合、登録前に抑制療法が示された場合、HBV ウイルス量が検出不能でなければなりません。 患者に C 型肝炎ウイルス (HCV) 感染歴がある場合は、登録前に適切な治療を受け、HCV ウイルス量が検出不能でなければなりません
• 患者は登録前 14 日以内にグレード 2 以上の神経障害を患っていてはなりません
• 強力なCYP3A4阻害剤（例、イトラコナゾール、テリスロマイシン、クラリスロマイシン、リトナビルまたはコビシスタットで追加免疫したプロテアーゼ阻害剤、インジナビル、サキナビル、ネルフィナビル、ボセプレビル、テラプレビル）または中程度のCYP3A阻害剤（例、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、ディルト）による慢性併用治療イアゼム、フルコナゾール、ベラパミル）はこの研究では許可されていません。 強力または中程度のCYP3A4阻害剤を服用している患者は、研究に登録する前に14日間薬剤を中止する必要があります
• 強力な CYP3A4 誘導剤 (例: フェノバルビタール、エンザルタミド、フェニトイン、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、カルバマゼピン、ネビラピン、セントジョーンズワート) または中程度の CYP3A 誘導剤 (例: ボセンタン、エファビレンツ、モダフィニル) による慢性的な併用治療は許可されていません。 患者は試験治療に登録する前に、エンザルタミドまたはフェノバルビタールの投与を5週間、その他の薬剤の投与を3週間中止しなければならない
• コホート移行 EAY191-A2 適格基準：コホート 2 対照治療オラパリブで治療され、疾患の進行を経験した患者は、コホート 3 に移行し、BYL719 (アルペリシブ) とオラパリブの併用治療を受けることを選択できます。 そうすることを選択した患者は、上記の検査値とパフォーマンスステータスの要件を満たさなければならず、21日以内に治療を開始する必要があります。