Olaparib und Alpelisib zur Behandlung von metastasiertem Brustkrebs, eine ComboMATCH-Behandlungsstudie

Einschlusskriterien:

• Der Patient muss sich für EAY191 registriert haben und eine Behandlungszuweisung für ComboMATCH für EAY191-A2 erhalten haben, basierend auf dem Vorliegen einer umsetzbaren Mutation gemäß Definition in EAY191
• Metastasierter oder inoperabler Brustkrebs, der HER2-negativ ist (gemäß den Richtlinien der American Society of Clinical Oncology und des College of American Pathologists [ASCO-CAP])
• Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit einer Östrogenrezeptor-positiven (ER+) oder ER-negativen Erkrankung
• Keimbahnmutation oder schädliche somatische Mutation in mindestens einem von: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• KOHORTEN 1 UND 2 (PARP-INHIBITOR-NAIV): Es ist kein vorheriger PARP-Inhibitor zulässig. Vorheriger mTOR- oder AKT-Hemmer ist erlaubt
• KOHORTEN 1 UND 2 (PARP-INHIBITOR-NAIV): PIK3CA-Mutationsstatus
• KOHORTE 3 (VORHERIGER PARP-INHIBITOR): Der Patient muss in irgendeinem Umfeld eine vorherige PARP-Inhibitor-Therapie erhalten und Fortschritte gemacht haben; dazwischenliegende Therapielinien sind zulässig
• Mindestens eine messbare Läsion, die zu Studienbeginn durch CT (MRT, wenn CT kontraindiziert ist) genau beurteilt werden kann und für eine wiederholte Beurteilung gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1 geeignet ist
• Eine vorherige Therapie mit PI3K-Inhibitoren ist zulässig
• Patienten mit einer Östrogenrezeptor-positiven (ER+) Erkrankung sind teilnahmeberechtigt, nachdem bei mindestens einer vorangegangenen endokrinen Behandlung im metastasierten Umfeld eine Progression eingetreten ist
• Keine Behandlung innerhalb von 4 Wochen nach der Registrierung, einschließlich: Prüfpräparat (IMP), systemische Krebsbehandlung (zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, gezielte Therapie mit Ausnahme von PI3K-Inhibitoren, Biologika, Tumorembolisierung oder monoklonale Antikörper). Wenn es einen Zeitraum benötigt, bis das IMP oder die systemische Behandlung aus dem Körper ausgeschieden ist, kann dieser länger als 4 Wochen dauern (d. h. Zeitraum von 5 Halbwertszeiten), sollte der längere Zeitraum genutzt werden
• Keine größere Operation durchgeführt = < 14 Tage vor der Registrierung, oder die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben, die > 14 Tage vor der Registrierung stattgefunden hat

• Nicht schwanger und nicht stillend, da es sich bei dieser Studie um einen Prüfwirkstoff handelt, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkungen auf den sich entwickelnden Fötus und das Neugeborene unbekannt sind, und einen Wirkstoff, dessen genotoxische, mutagene und teratogene Wirkung bekannt ist

  • Daher ist nur für Frauen im gebärfähigen Alter ein negativer Schwangerschaftstest =< 7 Tage vor der Anmeldung erforderlich
• Alter >= 18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (oder Karnofsky >= 60 %)
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3

• Gesamtbilirubin =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Außer im Falle der Gilbert-Krankheit, in diesem Fall muss das Gesamtbilirubin =< 2 x ULN betragen
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT]) / Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 × institutionelle ULN
• Hämoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion in den letzten 28 Tagen
• Nüchternplasmaglukose (FPG) =< 140 mg/dl (7,7 mmol/l)

• Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 50 ml/min

  • Basierend auf einem 24-Stunden-Urintest zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance oder geschätzt mithilfe der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Formulierungen der Wirkstoffe zu schlucken und dürfen keine Magen-Darm-Störungen haben, die die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen könnten
• Die Patienten dürfen keine symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen haben. Ein Scan zur Bestätigung der Abwesenheit von Hirnmetastasen ist nicht erforderlich. Patienten mit Rückenmarkskompression sind ausgeschlossen, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie hierfür eine endgültige Behandlung erhalten haben und der Nachweis einer klinischen Stabilität vorliegt
• Patienten mit bekanntem myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hinweisen, sollten ausgeschlossen werden
• Patienten, die zuvor eine Organtransplantation, eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine doppelte Nabelschnurbluttransplantation hatten, sollten ausgeschlossen werden
• Patienten dürfen aufgrund einer schwerwiegenden, unkontrollierten medizinischen Störung, einer nicht-malignen systemischen Erkrankung oder einer aktiven, unkontrollierten Infektion nicht als medizinisch gefährdet eingestuft werden. Beispiele hierfür sind unter anderem unkontrollierte schwere Anfallsleiden, instabile Rückenmarkskompression, Syndrom der oberen Hohlvene und ausgedehnte interstitielle bilaterale Lungenerkrankungen im hochauflösenden Computertomographie-Scan (HRCT).
• Patienten mit bekannten oder aktuellen Symptomen einer Herzerkrankung oder einer Behandlung mit kardiotoxischen Mitteln in der Vorgeschichte sollten eine klinische Risikobewertung der Herzfunktion anhand der Funktionsklassifikation der New York Heart Association durchführen lassen. Um an dieser Studie teilnehmen zu können, sollten die Patienten der Klasse 2B oder besser angehören
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 sind nicht teilnahmeberechtigt. Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kontrolliertem Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM). Patienten mit kontrolliertem T2DM, einschließlich Patienten unter Insulinbehandlung, müssen den Nüchtern-Plasmaglukosebedarf decken
• Bei den Patienten darf keine bekannte Überempfindlichkeit gegen Olaparib oder BYL719 (Alpelisib) vorliegen.
• Bei den Patienten darf keine bekannte aktive Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C) oder das humane Immundefizienzvirus (HIV) mit nachweisbarer Viruslast vorliegen. Patienten mit einer HIV-Vorgeschichte und nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten sind förderfähig, solange Arzneimittelwechselwirkungen mit Studienmedikamenten bei antiretroviraler Behandlung sicher sind. Ein Test zu Studienbeginn auf Hepatitis oder HIV wird empfohlen, ist aber nicht erforderlich. Wenn bei einem Patienten in der Vergangenheit eine chronische Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) aufgetreten ist, darf die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie nicht nachweisbar sein, wenn dies vor der Registrierung angegeben wurde. Wenn ein Patient in der Vergangenheit eine Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) hatte, muss er vor der Registrierung eine entsprechende Behandlung erhalten haben und eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen
• Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung keine Neuropathie Grad 2 oder höher haben
• Chronische gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Proteaseinhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mäßigen CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Grippe). Conazol, Verapamil) ist in dieser Studie nicht zulässig. Patienten, die starke oder mäßige CYP3A4-Inhibitoren einnehmen, müssen das Medikament vor der Registrierung für die Studie 14 Tage lang absetzen
• Eine chronische gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßigen CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil) ist nicht zulässig. Patienten müssen die Behandlung mit Enzalutamid oder Phenobarbital 5 Wochen lang und die Behandlung mit anderen Wirkstoffen 3 Wochen lang abbrechen, bevor sie sich für die Studienbehandlung anmelden können
• Kohortenmigration EAY191-A2-Zulassungskriterien: Patienten, die mit der Kontrollbehandlung Olaparib der Kohorte 2 behandelt werden und bei denen eine Krankheitsprogression auftritt, können sich für die Migration in Kohorte 3 entscheiden und eine Kombinationsbehandlung mit BYL719 (Alpelisib) und Olaparib erhalten. Patienten, die sich dafür entscheiden, müssen die oben genannten Laborwerte und Leistungsstatusanforderungen erfüllen und innerhalb von 21 Tagen mit der Behandlung beginnen