Olaparib i Alpelisib w leczeniu raka piersi z przerzutami, próba leczenia ComboMATCH

Kryteria przyjęcia:

• Pacjent musi być zapisany do EAY191 i musi otrzymać przypisanie leczenia do ComboMATCH do EAY191-A2 na podstawie obecności możliwej do zastosowania mutacji, jak zdefiniowano w EAY191
• Rak piersi z przerzutami lub nieoperacyjny, który jest HER2-ujemny (zgodnie z wytycznymi American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP])
• Kwalifikują się pacjenci z chorobą z dodatnim lub ujemnym wynikiem receptora estrogenowego (ER+).
• Linia zarodkowa lub szkodliwa mutacja somatyczna w co najmniej jednym z: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• KOHORTY 1 I 2 (NAIWALNY Z INHIBITOREM PARP): Żadne wcześniejsze stosowanie inhibitora PARP nie jest dozwolone. Dozwolone jest wcześniejsze zastosowanie inhibitora mTOR lub AKT
• KOHORTY 1 I 2 (NAIWY PARP-INHIBITOR): Status mutacji PIK3CA
• KOHORT 3 (WCZEŚNIEJSZY PARP-INHIBITOR): Pacjent musiał otrzymać wcześniejszą terapię inhibitorem PARP i uzyskać progresję w dowolnej sytuacji; interweniujące linie terapii są dozwolone
• Co najmniej jedna mierzalna zmiana, którą można dokładnie ocenić na początku badania za pomocą tomografii komputerowej (MRI, gdy TK jest przeciwwskazana) i nadaje się do ponownej oceny zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Dozwolona jest wcześniejsza terapia inhibitorem PI3K
• Pacjenci z chorobą z obecnością receptorów estrogenowych (ER+) kwalifikują się po progresji po co najmniej 1 wcześniejszym leczeniu endokrynologicznym z powodu przerzutów
• Brak leczenia w ciągu 4 tygodni od rejestracji, które obejmuje: badany produkt leczniczy (IMP), systemowe leczenie przeciwnowotworowe (chemioterapia cytotoksyczna, immunoterapia, terapia celowana z wyjątkiem inhibitorów PI3K, leki biologiczne, embolizacja guza lub przeciwciała monoklonalne). Jeśli okres potrzebny do usunięcia IMP lub leczenia ogólnoustrojowego z organizmu może trwać dłużej niż 4 tygodnie (tj. okres 5 okresów półtrwania), należy zastosować dłuższy okres czasu
• Żadna poważna operacja nie została przeprowadzona =< 14 dni przed rejestracją lub pacjenci muszą wyleczyć się z jakichkolwiek skutków jakiejkolwiek poważnej operacji, która miała miejsce > 14 dni przed rejestracją

• Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią, ponieważ w tym badaniu bierze udział badany środek, którego genotoksyczne, mutagenne i teratogenne działanie na rozwijający się płód i noworodek jest nieznany, oraz środek, o którym wiadomo, że ma działanie genotoksyczne, mutagenne i teratogenne

  • Dlatego w przypadku kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego wykonanego =< 7 dni przed rejestracją
• Wiek >= 18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (lub Karnofsky >= 60%)
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500/mm^3
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3

• Bilirubina całkowita =< 1,5 x górna granica normy (GGN)

  • Z wyjątkiem przypadku choroby Gilberta, w którym to przypadku bilirubina całkowita musi wynosić =< 2 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) / aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 × ULN w placówce
• Hemoglobina (Hgb) >= 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 28 dni
• Stężenie glukozy w osoczu na czczo (FPG) =< 140 mg/dl (7,7 mmol/l)

• Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) >= 50 ml/min

  • Na podstawie 24-godzinnego badania moczu na klirens kreatyniny lub oszacowany za pomocą równania Cockcrofta-Gaulta
• Pacjenci muszą być w stanie połykać preparaty doustne środków i nie mogą mieć zaburzeń żołądkowo-jelitowych, które mogą zakłócać wchłanianie badanego leku
• Pacjenci nie mogą mieć objawowych niekontrolowanych przerzutów do mózgu. Skan w celu potwierdzenia braku przerzutów do mózgu nie jest wymagany. Pacjenci z uciskiem rdzenia kręgowego są wykluczeni, chyba że uznano, że otrzymali ostateczne leczenie z tego powodu i potwierdzono, że stan kliniczny jest stabilny
• Pacjenci z rozpoznanym zespołem mielodysplastycznym/ostrą białaczką szpikową lub z cechami wskazującymi na MDS/AML powinni zostać wykluczeni
• Należy wykluczyć pacjentów, którzy przebyli wcześniej przeszczep narządu, allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub podwójny przeszczep krwi pępowinowej.
• Pacjentów nie należy traktować jako pacjentów o niskim ryzyku medycznym z powodu poważnego, niekontrolowanego zaburzenia medycznego, niezłośliwej choroby ogólnoustrojowej lub czynnej, niekontrolowanej infekcji. Przykłady obejmują między innymi niekontrolowane poważne zaburzenie napadowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą obustronną śródmiąższową chorobę płuc w obrazie tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT)
• Pacjenci ze stwierdzoną chorobą serca w wywiadzie lub obecnymi objawami lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu klasyfikacji funkcjonalnej New York Heart Association. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub wyższej
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może potencjalnie wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu
• Pacjenci z cukrzycą typu 1 nie kwalifikują się. Kwalifikują się osoby z kontrolowaną cukrzycą typu 2 (T2DM). Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 2, w tym leczeni insuliną, muszą spełniać wymagania dotyczące stężenia glukozy w osoczu na czczo
• Pacjenci nie mogą mieć znanej nadwrażliwości na olaparyb lub BYL719 (alpelisib)
• Pacjenci nie mogą mieć znanego czynnego zapalenia wątroby (tj. wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C) ani ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) z wykrywalnym miano wirusa. Kwalifikują się pacjenci z HIV w wywiadzie z niewykrywalnym miano wirusa w ciągu 6 miesięcy), o ile interakcje lek-lek są bezpieczne z badanymi lekami, jeśli są leczone przeciwretrowirusowo. Testowanie na początku badania w kierunku zapalenia wątroby lub HIV jest zalecane, ale nie wymagane. Jeśli pacjent miał w wywiadzie przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli było to wskazane przed rejestracją. Jeśli pacjent miał historię zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), przed rejestracją musiał przejść odpowiednie leczenie i mieć niewykrywalne miano wirusa HCV
• Pacjenci nie mogą mieć neuropatii stopnia 2 lub wyższego w ciągu 14 dni przed rejestracją
• Przewlekłe jednoczesne leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazolem, telitromycyną, klarytromycyną, inhibitorami proteazy wzmocnionymi rytonawirem lub kobicystatem, indynawirem, sakwinawirem, nelfinawirem, boceprewirem, telaprewirem) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, grypa konazol, werapamil) nie jest dozwolone w tym badaniu. Pacjenci przyjmujący silne lub umiarkowane inhibitory CYP3A4 muszą odstawić lek na 14 dni przed rejestracją do badania
• Przewlekłe jednoczesne leczenie silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenobarbitalem, enzalutamidem, fenytoiną, ryfampicyną, ryfabutyną, ryfapentyną, karbamazepiną, newirapiną i dziurawcem) lub umiarkowanymi induktorami CYP3A (np. bozentanem, efawirenzem, modafinilem) jest niedozwolone. Pacjenci muszą odstawić enzalutamid lub fenobarbital na 5 tygodni i 3 tygodnie na inne leki przed rejestracją do badania
• Migracja kohorty EAY191-A2 Kryteria kwalifikacji: Pacjenci leczeni olaparybem w grupie kontrolnej kohorty 2, u których wystąpiła progresja choroby, mogą zdecydować się na migrację do kohorty 3 i otrzymać leczenie skojarzone BYL719 (alpelisib) i olaparybem. Pacjenci, którzy się na to zdecydują, muszą spełniać powyższe wymagania dotyczące wyników badań laboratoryjnych i stanu sprawności oraz muszą rozpocząć leczenie w ciągu 21 dni