Olaparib och Alpelisib för behandling av metastaserad bröstcancer, en ComboMATCH-behandlingsprövning

Inklusionskriterier:

• Patienten måste ha registrerats på EAY191 och måste ha fått en behandlingsuppgift till ComboMATCH till EAY191-A2 baserat på närvaron av en handlingsbar mutation enligt definitionen i EAY191
• Metastaserad eller icke-opererbar bröstcancer som är HER2-negativ (av American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP] riktlinjer)
• Patienter med östrogenreceptorpositiv (ER+) eller ER-negativ sjukdom är berättigade
• Germline eller skadlig somatisk mutation i minst en av: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• KOHORT 1 OCH 2 (NAIVA PARP-hämmare): Inga tidigare PARP-hämmare är tillåtna. Tidigare mTOR- eller AKT-hämmare är tillåtna
• KOHORT 1 OCH 2 (PARP-HÄMMARE NAIV): PIK3CA-mutationsstatus
• KOHORT 3 (TIDIGARE PARP-HÄMMARE): Patienten måste ha fått och gått vidare med tidigare PARP-hämmarebehandling i alla sammanhang; mellanliggande behandlingslinjer är tillåtna
• Minst en mätbar lesion som kan bedömas exakt vid baslinjen med CT (MRI där CT är kontraindicerat) och som är lämplig för upprepad bedömning enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Tidigare behandling med PI3K-hämmare är tillåten
• Patienter med östrogenreceptorpositiv (ER+) sjukdom är berättigade efter progression på minst 1 tidigare endokrin behandling i metastaserande miljö
• Ingen behandling inom 4 veckor efter registrering som inkluderar: prövningsläkemedel (IMP), systemisk anti-cancerbehandling (cytotoxisk kemoterapi, immunterapi, riktad terapi förutom PI3K-hämmare, biologiska läkemedel, tumörembolisering eller monoklonala antikroppar). Om det behövs en period för att IMP eller systemisk behandling ska avlägsnas från kroppen som kan ta längre tid än 4 veckor (dvs. period på 5 halveringstider), bör den längre tidsperioden användas
• Ingen större operation gjord =< 14 dagar före registrering, eller patienter måste ha återhämtat sig från några effekter från någon större operation som inträffade > 14 dagar före registrering

• Inte gravid och inte ammande, eftersom denna studie involverar ett prövningsmedel vars genotoxiska, mutagena och teratogena effekter på det utvecklande fostret och nyfödda är okända och ett medel som har kända genotoxiska, mutagena och teratogena effekter.

  • Därför, endast för fertila kvinnor, krävs ett negativt graviditetstest =< 7 dagar före registrering.
• Ålder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2 (eller Karnofsky >= 60%)
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3

• Totalt bilirubin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN)

  • Förutom vid Gilberts sjukdom, då måste total bilirubin vara =< 2 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) / alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 × institutionell ULN
• Hemoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dL utan blodtransfusion under de senaste 28 dagarna
• Fastande plasmaglukos (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L)

• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) >= 50 ml/min

  • Baserat på ett 24-timmars urintest för kreatininclearance eller uppskattat med Cockcroft-Gaults ekvation
• Patienter måste kunna svälja orala formuleringar av medlen och får inte ha gastrointestinala störningar som sannolikt kan störa absorptionen av studiemedicinen
• Patienter får inte ha symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser behövs inte. Patienter med ryggmärgskompression exkluderas om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabila
• Patienter med känt myelodysplastiskt syndrom/akut myeloisk leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML bör uteslutas
• Patienter som tidigare har genomgått organtransplantation, allogen benmärgstransplantation eller dubbel navelsträngsblodstransplantation ska uteslutas
• Patienter får inte anses vara en dålig medicinsk risk på grund av en allvarlig, okontrollerad medicinsk störning, icke-malign systemisk sjukdom eller aktiv, okontrollerad infektion. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) skanning
• Patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller tidigare behandling med kardiotoxiska medel, bör ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade till denna prövning bör patienter vara klass 2B eller bättre
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter med typ 1 diabetes mellitus är inte behöriga. De med kontrollerad typ 2-diabetes mellitus (T2DM) är berättigade. Patienter med kontrollerad T2DM, inklusive de som får insulinbehandling, måste uppfylla kravet på fasteplasmaglukos
• Patienter får inte ha en känd överkänslighet mot olaparib eller BYL719 (alpelisib)
• Patienter får inte ha känd aktiv hepatit (d.v.s. hepatit B eller C) eller humant immunbristvirus (HIV) med påvisbar virusmängd. Patienter med en historia av HIV med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade) så länge som läkemedelsinteraktioner är säkra med studieläkemedel om de är på antiretroviral behandling. Testning vid baslinjen för hepatit eller HIV rekommenderas men krävs inte. Om en patient har haft kronisk hepatit B-virusinfektion (HBV) i anamnesen, måste virusmängden HBV vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi om indikerat före registrering. Om en patient har haft hepatit C-virus (HCV)-infektion i anamnesen, måste de ha fått lämplig behandling och ha en odetekterbar HCV-virusmängd före registrering
• Patienter får inte ha en grad 2 neuropati eller högre inom 14 dagar före registrering
• Kronisk samtidig behandling med starka hämmare av CYP3A4 (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig CYP3,A-hämmare CYP3,A-hämmare CYP3,A-inhibitor,proci. diltiazem, flukonazol, verapamil) är inte tillåtet i denna studie. Patienter på starka eller måttliga CYP3A4-hämmare måste avbryta behandlingen i 14 dagar före registrering i studien
• Kronisk samtidig behandling med starka CYP3A4-inducerare (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. moda,viren bosentan) är inte tillåtna (t.ex. Patienterna måste avbryta behandlingen 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel innan de registrerar sig för studiebehandlingen
• Kohortmigrering EAY191-A2 Kvalificeringskriterier: Patienter som behandlas med kohort 2 kontrollbehandling olaparib som upplever sjukdomsprogression kan välja att migrera till kohort 3 och få kombinationsbehandling med BYL719 (alpelisib) och olaparib. Patienter som väljer att göra det måste uppfylla laboratorievärden och prestationsstatuskrav enligt ovan och måste påbörja behandlingen inom 21 dagar