Olaparib og Alpelisib for behandling av metastatisk brystkreft, en ComboMATCH-behandlingsforsøk

Inklusjonskriterier:

• Pasienten må ha registrert seg på EAY191 og må ha fått en behandlingsoppgave til ComboMATCH til EAY191-A2 basert på tilstedeværelsen av en handlingsbar mutasjon som definert i EAY191
• Metastatisk eller ikke-opererbar brystkreft som er HER2-negativ (av American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP] retningslinjer)
• Pasienter med østrogenreseptorpositiv (ER+) eller ER-negativ sykdom er kvalifisert
• Kimlinje eller skadelig somatisk mutasjon i minst én av: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• KOHORT 1 OG 2 (NAIVE PARP-HEMMER): Ingen tidligere PARP-hemmer er tillatt. Tidligere mTOR- eller AKT-hemmer er tillatt
• KOHORT 1 OG 2 (PARP-HEMMER NAIVE): PIK3CA mutasjonsstatus
• KOHORT 3 (TIDLIGERE PARP-HEMMER): Pasienten må ha mottatt og gått videre med tidligere PARP-hemmerbehandling i enhver setting; mellomliggende behandlingslinjer er tillatt
• Minst én målbar lesjon som kan vurderes nøyaktig ved baseline ved CT (MRI der CT er kontraindisert) og er egnet for gjentatt vurdering i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) 1.1
• Tidligere behandling med PI3K-hemmer er tillatt
• Pasienter med østrogenreseptorpositiv (ER+) sykdom er kvalifisert etter progresjon på minst 1 tidligere endokrin behandling i metastatisk setting
• Ingen behandling innen 4 uker etter registrering som inkluderer: undersøkelsesmedisin (IMP), systemisk anti-kreftbehandling (cytotoksisk kjemoterapi, immunterapi, målrettet terapi bortsett fra PI3K-hemmere, biologiske legemidler, tumorembolisering eller monoklonale antistoffer). Hvis det er behov for en periode for å fjerne IMP eller systemisk behandling fra kroppen, som kan ta mer enn 4 uker (dvs. periode på 5 halveringstider), bør den lengre tidsperioden brukes
• Ingen større operasjon utført =< 14 dager før registrering, eller pasienter må ha kommet seg etter effekter fra en større operasjon som skjedde > 14 dager før registrering

• Ikke gravid og ikke ammende, fordi denne studien involverer et undersøkelsesmiddel hvis genotoksiske, mutagene og teratogene effekter på det utviklende fosteret og nyfødte er ukjente og et middel som har kjente genotoksiske, mutagene og teratogene effekter.

  • Derfor, kun for kvinner i fertil alder, kreves en negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering.
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2 (eller Karnofsky >= 60 %)
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3

• Totalt bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN)

  • Bortsett fra ved Gilberts sykdom, i så fall må total bilirubin være =< 2 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiktransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 × institusjonell ULN
• Hemoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dL uten blodoverføring de siste 28 dagene
• Fastende plasmaglukose (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L)

• Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) >= 50 ml/min

  • Basert på en 24-timers urintest for kreatininclearance eller estimert ved hjelp av Cockcroft-Gault-ligningen
• Pasienter må være i stand til å svelge orale formuleringer av midlene og må ikke ha gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen
• Pasienter må ikke ha symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig. Pasienter med ryggmargskompresjon ekskluderes med mindre de anses å ha mottatt definitiv behandling for dette og bevis for klinisk stabil
• Pasienter med kjent myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML bør ekskluderes
• Pasienter som har hatt tidligere organtransplantasjon, allogen benmargstransplantasjon eller dobbel navlestrengsblodtransplantasjon bør ekskluderes
• Pasienter må ikke betraktes som en dårlig medisinsk risiko på grunn av en alvorlig, ukontrollert medisinsk lidelse, ikke-malign systemisk sykdom eller aktiv, ukontrollert infeksjon. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom på høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning
• Pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjonen ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert for denne studien, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Pasienter med type 1 diabetes mellitus er ikke kvalifisert. De med kontrollert type 2 diabetes mellitus (T2DM) er kvalifisert. Pasienter med kontrollert T2DM, inkludert de på insulinbehandling, må oppfylle kravet til fastende plasmaglukose
• Pasienter må ikke ha en kjent overfølsomhet overfor olaparib eller BYL719 (alpelisib)
• Pasienter må ikke ha kjent aktiv hepatitt (dvs. hepatitt B eller C) eller humant immunsviktvirus (HIV) med påvisbar viral belastning. Pasienter med en historie med HIV med uoppdagbar viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert) så lenge medikament-legemiddelinteraksjoner er trygge med studiemedisiner hvis de er på antiretroviral behandling. Testing ved baseline for hepatitt eller HIV anbefales, men ikke nødvendig. Hvis en pasient har hatt kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon i anamnesen, må HBV-virusmengden ikke kunne påvises ved suppressiv terapi hvis indisert før registrering. Hvis en pasient har hatt hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon i anamnesen, må vedkommende ha fått riktig behandling og ha en uoppdagelig HCV-virusmengde før registrering
• Pasienter må ikke ha nevropati av grad 2 eller høyere innen 14 dager før registrering
• Kronisk samtidig behandling med sterke hemmere av CYP3A4 (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3,A-hemmer CYP,proci. diltiazem, flukonazol, verapamil) er ikke tillatt i denne studien. Pasienter på sterke eller moderate CYP3A4-hemmere må seponere legemidlet i 14 dager før registrering på studien
• Kronisk samtidig behandling med sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. moda, vir bosenz, moda, vir bosenz) er ikke tillatt. Pasienter må seponere 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler før de registrerer seg for studiebehandlingen
• Kohortmigrering EAY191-A2 Kvalifikasjonskriterier: Pasienter behandlet med kohort 2 kontrollbehandling olaparib som opplever sykdomsprogresjon kan velge å migrere til kohort 3 og motta kombinasjonsbehandling med BYL719 (alpelisib) og olaparib. Pasienter som velger å gjøre det må oppfylle laboratorieverdier og krav til ytelsesstatus som ovenfor og må starte behandlingen innen 21 dager