Олапариб и алпелисиб для лечения метастатического рака молочной железы, исследование лечения ComboMATCH

Критерии включения:

• Пациент должен быть зарегистрирован в EAY191 и ему должно быть назначено лечение в ComboMATCH до EAY191-A2 на основании наличия требующей принятия мер мутации, как определено в EAY191.
• Метастатический или неоперабельный рак молочной железы, который является HER2-отрицательным (в соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии-Колледжа американских патологов [ASCO-CAP])
• Пациенты с положительным рецептором эстрогена (ER+) или ER-отрицательным заболеванием имеют право на участие.
• Зародышевая или вредная соматическая мутация по крайней мере в одном из: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• КОГОРТЫ 1 И 2 ​​(БЕЗ PARP-ИНГИБИТОРА): Предварительное введение PARP-ингибитора не допускается. Разрешен предварительный прием mTOR- или AKT-ингибитора
• КОГОРТЫ 1 И 2 ​​(НАИВНЫЕ PARP-ИНГИБИТОРЫ): Статус мутации PIK3CA
• КОГОРТА 3 (ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ PARP-ИНГИБИТОРЫ): пациент должен был пройти предшествующую терапию ингибиторами PARP в любых условиях и прогрессировать; промежуточные линии терапии разрешены
• По крайней мере одно поддающееся измерению поражение, которое можно точно оценить на исходном уровне с помощью КТ (МРТ, если КТ противопоказана) и которое подходит для повторной оценки в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Предварительная терапия ингибитором PI3K разрешена.
• Пациенты с эстроген-рецептор-позитивным (ER+) заболеванием имеют право на участие после прогрессирования по крайней мере 1 предшествующего эндокринного лечения в условиях метастазирования.
• Отсутствие лечения в течение 4 недель после регистрации, которое включает: исследуемый лекарственный препарат (IMP), системное противораковое лечение (цитотоксическая химиотерапия, иммунотерапия, таргетная терапия, за исключением ингибиторов PI3K, биопрепаратов, эмболизация опухоли или моноклональные антитела). Если для выведения ИЛП или системного лечения из организма требуется период, который может занять более 4 недель (т. период полураспада 5), следует использовать более длительный период времени
• Серьезная операция не проводилась = < 14 дней до регистрации, или пациенты должны оправиться от каких-либо последствий любой серьезной операции, которая произошла > 14 дней до регистрации.

• Не беременна и не кормит грудью, поскольку в этом исследовании участвует исследуемый агент, чье генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие на развивающийся плод и новорожденного неизвестно, и агент, о котором известно генотоксическое, мутагенное и тератогенное действие.

  • Следовательно, только для женщин детородного возраста требуется отрицательный тест на беременность, сделанный =< 7 дней до регистрации.
• Возраст >= 18 лет
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности = < 2 (или Карновский >= 60%)
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Количество тромбоцитов >= 100 000/мм^3

• Общий билирубин = <1,5 x верхний предел нормы (ВГН)

  • За исключением случая болезни Жильбера, когда общий билирубин должен быть < 2 x ULN.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза сыворотки [SGOT]) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 × ВГН учреждения
• Гемоглобин (Hgb) >= 10,0 г/дл без переливания крови в течение последних 28 дней
• Глюкоза плазмы натощак (ГПН) = < 140 мг/дл (7,7 ммоль/л)

• Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 50 мл/мин

  • На основании 24-часового анализа мочи на клиренс креатинина или по уравнению Кокрофта-Голта.
• Пациенты должны быть в состоянии проглотить пероральные формы препаратов и не должны иметь желудочно-кишечные расстройства, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
• У пациентов не должно быть симптоматических неконтролируемых метастазов в головной мозг. Сканирования для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациенты со сдавлением спинного мозга исключаются, за исключением тех случаев, когда считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и имеются признаки клинически стабильного состояния.
• Следует исключить пациентов с известным миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
• Следует исключить пациентов, перенесших трансплантацию органов, аллогенную трансплантацию костного мозга или двойную трансплантацию пуповинной крови.
• Пациенты не должны рассматриваться как группа низкого медицинского риска из-за серьезного неконтролируемого медицинского расстройства, незлокачественного системного заболевания или активной неконтролируемой инфекции. Примеры включают, но не ограничиваются, неконтролируемое большое судорожное расстройство, нестабильную компрессию спинного мозга, синдром верхней полой вены, обширное интерстициальное двустороннее заболевание легких при компьютерной томографии высокого разрешения (HRCT).
• Пациенты с известным анамнезом или текущими симптомами сердечных заболеваний или историей лечения кардиотоксическими агентами должны пройти оценку клинического риска сердечной функции с использованием функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Чтобы иметь право на участие в этом испытании, пациенты должны относиться к классу 2B или выше.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, имеют право на участие в этом исследовании.
• Пациенты с сахарным диабетом 1 типа не имеют права. Подходят пациенты с контролируемым сахарным диабетом 2 типа (СД2). Пациенты с контролируемым СД2, в том числе получающие инсулинотерапию, должны удовлетворять потребности в глюкозе плазмы натощак.
• У пациентов не должно быть известной гиперчувствительности к олапарибу или BYL719 (алпелисиб).
• У пациентов не должно быть известного активного гепатита (например, гепатита В или С) или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с определяемой вирусной нагрузкой. Пациенты с ВИЧ-инфекцией в анамнезе и неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев имеют право на участие, если межлекарственные взаимодействия безопасны с исследуемыми препаратами при проведении антиретровирусного лечения. Исходное тестирование на гепатит или ВИЧ рекомендуется, но не является обязательным. Если у пациента в анамнезе была инфекция, вызванная хроническим вирусом гепатита В (ВГВ), вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если это показано до регистрации. Если у пациента в анамнезе была инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС), он должен был пройти соответствующее лечение и иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГС до регистрации.
• Пациенты не должны иметь невропатию 2 степени или выше в течение 14 дней до регистрации.
• Длительное одновременное лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (например, итраконазолом, телитромицином, кларитромицином, ингибиторами протеазы, усиленными ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренными ингибиторами CYP3A (например, ципрофлоксацином, эритромицином, дилтиатом). зем, флуконазол, верапамил) не допускается в этом исследовании. Пациенты, принимающие сильные или умеренные ингибиторы CYP3A4, должны прекратить прием препарата за 14 дней до регистрации в исследовании.
• Длительное одновременное лечение сильными индукторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, энзалутамидом, фенитоином, рифампицином, рифабутином, рифапентином, карбамазепином, невирапином и зверобоем) или умеренными индукторами CYP3A (например, бозентаном, эфавиренцем, модафинилом) не допускается. Пациенты должны прекратить прием энзалутамида или фенобарбитала за 5 недель и за 3 недели до начала лечения другими препаратами.
• Миграция когорты EAY191-A2 Критерии приемлемости: пациенты, получавшие контрольное лечение когорты 2 олапарибом, у которых наблюдается прогрессирование заболевания, могут выбрать миграцию в когорту 3 и получить комбинированное лечение с BYL719 (алпелисиб) и олапарибом. Пациенты, решившие сделать это, должны соответствовать лабораторным показателям и требованиям к функциональному состоянию, как указано выше, и должны начать лечение в течение 21 дня.