Olaparib en Alpelisib voor de behandeling van gemetastaseerde borstkanker, een behandelingsonderzoek met ComboMATCH

Inclusiecriteria:

• Patiënt moet zijn ingeschreven voor EAY191 en moet een behandelingsopdracht hebben gekregen voor ComboMATCH voor EAY191-A2 op basis van de aanwezigheid van een bruikbare mutatie zoals gedefinieerd in EAY191
• Gemetastaseerde of inoperabele borstkanker die HER2-negatief is (volgens de richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP])
• Patiënten met oestrogeenreceptorpositieve (ER+) of ER-negatieve ziekte komen in aanmerking
• Kiemlijn of schadelijke somatische mutatie in ten minste één van: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• COHORT 1 EN 2 (PARP-INHIBITOR NAÏEF): Geen eerdere PARP-remmer is toegestaan. Voorafgaande mTOR- of AKT-remmer is toegestaan
• COHORT 1 EN 2 (PARP-INHIBITOR NAÏEF): PIK3CA-mutatiestatus
• COHORT 3 (VOORAFGAANDE PARP-INHIBITOR): Patiënt moet in elke setting een eerdere behandeling met PARP-remmers hebben gekregen en progressie hebben gemaakt; tussenliggende therapielijnen zijn toegestaan
• Ten minste één meetbare laesie die bij aanvang nauwkeurig kan worden beoordeeld met CT (MRI wanneer CT gecontra-indiceerd is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Voorafgaande behandeling met PI3K-remmers is toegestaan
• Patiënten met oestrogeenreceptorpositieve (ER+) ziekte komen in aanmerking na progressie op ten minste 1 eerdere endocriene behandeling in de gemetastaseerde setting
• Geen behandeling binnen 4 weken na registratie, waaronder: geneesmiddel voor onderzoek (GMP), systemische behandeling tegen kanker (cytotoxische chemotherapie, immunotherapie, gerichte therapie behalve PI3K-remmers, biologische geneesmiddelen, tumorembolisatie of monoklonale antilichamen). Als er een periode nodig is om het IMP of de systemische behandeling uit het lichaam te verwijderen, kan dit langer dan 4 weken duren (d.w.z. periode van 5 halfwaardetijden), moet de langere periode worden gebruikt
• Geen grote operatie uitgevoerd =< 14 dagen voorafgaand aan registratie, of patiënten moeten hersteld zijn van de effecten van een grote operatie die heeft plaatsgevonden > 14 dagen voorafgaand aan registratie

• Niet zwanger en niet borstvoeding gevend, omdat bij dit onderzoek een onderzoeksmiddel is betrokken waarvan de genotoxische, mutagene en teratogene effecten op de zich ontwikkelende foetus en pasgeborene onbekend zijn en een middel waarvan bekend is dat het genotoxische, mutagene en teratogene effecten heeft

  • Daarom is alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve zwangerschapstest vereist die = < 7 dagen voorafgaand aan de registratie is uitgevoerd
• Leeftijd >= 18 jaar
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus =< 2 (of Karnofsky >= 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500/mm^3
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3

• Totaal bilirubine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)

  • Behalve in het geval van de ziekte van Gilbert, in welk geval de totale bilirubine =< 2 x ULN moet zijn
• Aspartaataminotransferase (AST)(serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) / alanineaminotransferase (ALT)(serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 × institutionele ULN
• Hemoglobine (Hgb) >= 10,0 g/dL zonder bloedtransfusie in de afgelopen 28 dagen
• Nuchtere plasmaglucose (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L)

• Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >= 50 ml/min

  • Gebaseerd op een 24-uurs urinetest voor creatinineklaring of geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Patiënten moeten orale formuleringen van de middelen kunnen doorslikken en mogen geen gastro-intestinale stoornissen hebben die de absorptie van de onderzoeksmedicatie kunnen verstoren
• Patiënten mogen geen symptomatische ongecontroleerde hersenmetastasen hebben. Een scan om de afwezigheid van hersenmetastasen te bevestigen is niet nodig. Patiënten met compressie van het ruggenmerg worden uitgesloten, tenzij wordt aangenomen dat ze hiervoor een definitieve behandeling hebben ondergaan en er bewijs is van klinisch stabiel
• Patiënten met bekend myelodysplastisch syndroom/acute myeloïde leukemie of met kenmerken die wijzen op MDS/AML moeten worden uitgesloten
• Patiënten die eerder een orgaantransplantatie, allogene beenmergtransplantatie of dubbele navelstrengbloedtransplantatie hebben ondergaan, moeten worden uitgesloten
• Patiënten mogen niet worden beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve, ongecontroleerde infectie. Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Om in aanmerking te komen voor deze studie, moeten patiënten klasse 2B of hoger zijn
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie
• Patiënten met diabetes mellitus type 1 komen niet in aanmerking. Degenen met gecontroleerde diabetes mellitus type 2 (T2DM) komen in aanmerking. Patiënten met onder controle gebrachte T2DM, inclusief degenen die met insuline worden behandeld, moeten voldoen aan de nuchtere plasmaglucosebehoefte
• Patiënten mogen geen bekende overgevoeligheid hebben voor olaparib of BYL719 (alpelisib)
• Patiënten mogen geen bekende actieve hepatitis (d.w.z. hepatitis B of C) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met detecteerbare virale lading hebben. Patiënten met een voorgeschiedenis van hiv met een niet-detecteerbare virale belasting binnen 6 maanden komen in aanmerking) zolang geneesmiddel-geneesmiddelinteracties veilig zijn met onderzoeksgeneesmiddelen als ze antiretrovirale behandeling ondergaan. Testen bij aanvang op hepatitis of HIV wordt aanbevolen, maar is niet vereist. Als een patiënt in het verleden een chronische infectie met het hepatitis B-virus (HBV) heeft gehad, moet de HBV-virale lading ondetecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd voorafgaand aan de registratie. Als een patiënt in het verleden een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) heeft gehad, moet hij de juiste behandeling hebben gekregen en een niet-detecteerbare HCV-virusbelasting hebben voordat hij wordt geregistreerd
• Patiënten mogen binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie geen graad 2 neuropathie of hoger hebben
• Chronische gelijktijdige behandeling met sterke remmers van CYP3A4 (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil) is niet toegestaan ​​in dit onderzoek. Patiënten die sterke of matige CYP3A4-remmers gebruiken, moeten het medicijn gedurende 14 dagen vóór registratie voor het onderzoek stopzetten
• Chronische gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-inductoren (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil) is niet toegestaan. Patiënten moeten 5 weken stoppen met enzalutamide of fenobarbital en 3 weken met andere middelen voordat ze zich inschrijven voor de onderzoeksbehandeling
• Cohortmigratie EAY191-A2 Geschiktheidscriteria: Patiënten die worden behandeld met cohort 2-controlebehandeling olaparib en die ziekteprogressie ervaren, kunnen ervoor kiezen om te migreren naar cohort 3 en een combinatiebehandeling te krijgen met BYL719 (alpelisib) en olaparib. Patiënten die ervoor kiezen om dit te doen, moeten voldoen aan de bovenstaande laboratoriumwaarden en prestatiestatusvereisten en moeten binnen 21 dagen met de behandeling beginnen