Olaparib og Alpelisib til behandling af metastatisk brystkræft, et ComboMATCH-behandlingsforsøg

Inklusionskriterier:

• Patienten skal have tilmeldt sig EAY191 og skal have fået en behandlingstildeling til ComboMATCH til EAY191-A2 baseret på tilstedeværelsen af ​​en handlingsbar mutation som defineret i EAY191
• Metastatisk eller ikke-operabel brystkræft, der er HER2-negativ (af American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists [ASCO-CAP] retningslinjer)
• Patienter med østrogenreceptorpositiv (ER+) eller ER-negativ sygdom er kvalificerede
• Kimline eller skadelig somatisk mutation i mindst én af: BAP1, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1 (FANCJ), FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCM, MRE11, PALB2, RAD50, RAD51B, RAD51C, RAD51D
• KOHORT 1 OG 2 (NAIVE PARP-INHIBITOR): Ingen tidligere PARP-hæmmer er tilladt. Tidligere mTOR- eller AKT-hæmmer er tilladt
• KOHORT 1 OG 2 (PARP-INHIBITOR NAIVE): PIK3CA mutationsstatus
• KOHORT 3 (TIDLIGERE PARP-INHIBITOR): Patienten skal have modtaget og gået videre med tidligere PARP-hæmmerbehandling i enhver sammenhæng; mellemliggende behandlingslinjer er tilladt
• Mindst én målbar læsion, der kan vurderes nøjagtigt ved baseline ved CT (MRI, hvor CT er kontraindiceret) og er egnet til gentagen vurdering i henhold til Respons Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Forudgående PI3K-hæmmerbehandling er tilladt
• Patienter med østrogenreceptorpositiv (ER+) sygdom er berettiget efter progression på mindst 1 tidligere endokrin behandling i metastaserende omgivelser
• Ingen behandling inden for 4 uger efter registrering, som omfatter: forsøgslægemiddel (IMP), systemisk anti-cancerbehandling (cytotoksisk kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi med undtagelse af PI3K-hæmmere, biologiske lægemidler, tumorembolisering eller monoklonale antistoffer). Hvis der er behov for en periode, før IMP eller systemisk behandling fjernes fra kroppen, kan det tage længere tid end 4 uger (dvs. periode på 5 halveringstider), bør den længere tidsperiode udnyttes
• Ingen større operation udført =< 14 dage før registrering, eller patienter skal være kommet sig over eventuelle virkninger fra en større operation, der fandt sted > 14 dage før registrering

• Ikke gravid og ikke ammende, fordi denne undersøgelse involverer et forsøgsmiddel, hvis genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger på det udviklende foster og nyfødte er ukendte, og et middel, der har kendt genotoksiske, mutagene og teratogene virkninger

  • Derfor, kun for kvinder i den fødedygtige alder, kræves en negativ graviditetstest udført =< 7 dage før registrering.
• Alder >= 18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2 (eller Karnofsky >= 60 %)
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mm^3
• Blodpladetal >= 100.000/mm^3

• Total bilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)

  • Undtagen i tilfælde af Gilberts sygdom, i hvilket tilfælde total bilirubin skal være =< 2 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) / alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 × institutionel ULN
• Hæmoglobin (Hgb) >= 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for de seneste 28 dage
• Fastende plasmaglukose (FPG) =< 140 mg/dL (7,7 mmol/L)

• Glomerulær filtrationshastighed (GFR) >= 50 ml/min

  • Baseret på en 24-timers urintest for kreatininclearance eller estimeret ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Patienter skal være i stand til at sluge orale formuleringer af midlerne og må ikke have gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen
• Patienter må ikke have symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet. Patienter med rygmarvskompression er udelukket, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil
• Patienter med kendt myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML, bør udelukkes
• Patienter, der tidligere har haft organtransplantation, allogen knoglemarvstransplantation eller dobbelt navlestrengsblodtransplantation bør udelukkes
• Patienter må ikke betragtes som en dårlig medicinsk risiko på grund af en alvorlig, ukontrolleret medicinsk lidelse, ikke-malign systemisk sygdom eller aktiv, ukontrolleret infektion. Eksempler omfatter, men er ikke begrænset til, ukontrolleret alvorlig anfaldslidelse, ustabil rygmarvskompression, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiel bilateral lungesygdom på høj opløsning computertomografi (HRCT) scanning
• Patienter med kendt historie eller aktuelle symptomer på hjertesygdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, bør have en klinisk risikovurdering af hjertefunktionen ved hjælp af New York Heart Association Functional Classification. For at være berettiget til dette forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Patienter med type 1 diabetes mellitus er ikke kvalificerede. Dem med kontrolleret type 2-diabetes mellitus (T2DM) er berettigede. Patienter med kontrolleret T2DM, herunder patienter i insulinbehandling, skal opfylde kravet til fastende plasmaglukose
• Patienter må ikke have en kendt overfølsomhed over for olaparib eller BYL719 (alpelisib)
• Patienter må ikke have kendt aktiv hepatitis (dvs. hepatitis B eller C) eller human immundefektvirus (HIV) med påviselig viral belastning. Patienter med en anamnese med HIV med uopdagelig viral belastning inden for 6 måneder er berettigede), så længe lægemiddelinteraktioner er sikre med undersøgelseslægemidler, hvis de er i antiretroviral behandling. Test ved baseline for hepatitis eller HIV anbefales, men er ikke påkrævet. Hvis en patient har haft en historie med kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusbelastningen ikke kunne påvises ved suppressiv terapi, hvis indiceret før registrering. Hvis en patient havde en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion, skal de have modtaget den passende behandling og have en upåviselig HCV-virusbelastning før registrering
• Patienter må ikke have en grad 2 neuropati eller højere inden for 14 dage før registrering
• Kronisk samtidig behandling med stærke hæmmere af CYP3A4 (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP,proci.cin. diltiazem, fluconazol, verapamil) er ikke tilladt i denne undersøgelse. Patienter på stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere skal seponere lægemidlet i 14 dage før registrering i undersøgelsen
• Kronisk samtidig behandling med stærke CYP3A4-inducere (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. moda,viren bosenz) er ikke tilladt (f. Patienter skal seponere 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler før registrering til undersøgelsesbehandlingen
• Kohortemigrering EAY191-A2 Kvalificeringskriterier: Patienter behandlet med kohorte 2 kontrolbehandling olaparib, som oplever sygdomsprogression, kan vælge at migrere til kohorte 3 og modtage kombinationsbehandling med BYL719 (alpelisib) og olaparib. Patienter, der vælger at gøre det, skal opfylde laboratorieværdier og præstationsstatuskrav som ovenfor og skal påbegynde behandlingen inden for 21 dage