Testování přidání protirakovinného léku, ZEN003694, k obvyklé chemoterapeutické léčbě, Cetuximab plus Encorafenib, pro kolorektální karcinom

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky potvrzený a radiograficky měřitelný metastatický kolorektální adenokarcinom se známou mutací BRAF V600E, potvrzený v laboratoři certifikované podle zákona o klinickém laboratorním zlepšení (CLIA) s alespoň jedním nádorem měřitelným podle definice Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze 1.1, a u kterých standardní kurativní nebo paliativní opatření neexistují nebo již nejsou účinná
• Věk ≥ 18 let. Protože v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití ZEN003694 v kombinaci s cetuximabem a enkorafenibem u pacientů ve věku < 18 let, děti jsou z této studie vyloučeny
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 500/mcL
• Krevní destičky ≥ 100 000/mcl
• Hemoglobin (Hb) ≥ 9 mg/dl
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (kromě Gilbertovy choroby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
• Clearance kreatininu (CrCL) glomerulární filtrace (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců
• U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, pokud je indikována
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV
• Pacienti s léčenými mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud kontrolní zobrazení mozku po terapii zaměřené na centrální nervový systém (CNS) neukáže žádné známky progrese
• Pacienti s novými nebo progresivními mozkovými metastázami (aktivní mozkové metastázy) nebo leptomeningeálním onemocněním jsou způsobilí, pokud ošetřující lékař rozhodne, že není nutná okamžitá specifická léčba CNS a je nepravděpodobné, že bude nutná během prvního cyklu léčby
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu
• U pacientů se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami by mělo být provedeno posouzení klinického rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Pacienti by měli mít funkční klasifikaci podle New York Heart Association třídy II nebo lepší
• Pacienti musí mít progresi po alespoň 1 předchozí systémové léčbě nevyléčitelného pokročilého nebo metastatického onemocnění. Osoby s předchozí expozicí enkorafenibu a cetuximabu musí tolerovat kombinaci v dávkách plánovaných pro studii
• Účinky ZEN003694 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože inhibitory BRD a BET, stejně jako další terapeutická činidla použitá v této studii, jsou známé jako teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence ) před vstupem do studie, po dobu trvání účasti ve studii a po dobu alespoň 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Ženy musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/l nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 72 hodin před zahájením léčby hodnoceným přípravkem. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Zákonní zástupci mohou jménem účastníků studie podepsat a dát informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří se neuzdravili z nežádoucích účinků v důsledku předchozí protinádorové léčby (tj. mají reziduální toxicitu > stupeň 1) s výjimkou alopecie
• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako ZEN003694 nebo jiným činidlům použitým ve studii
• Pacienti s nekontrolovaným interkurentním onemocněním, včetně mimo jiné aktivní krvácivé diatézy, špatně kontrolované infekce/poruchy nebo nezhoubných onemocnění, která jsou nekontrolovaná nebo jejichž kontrola může být ohrožena léčbou studijní terapií
• Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4 nebo substráty CYP1A2 s úzkým terapeutickým oknem, nejsou způsobilí. Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 musí být vysazeny nejméně 7 dní před první dávkou ZEN003694. Protože inhibitory protonové pumpy (PPI), antagonisté H2 receptorů a antacida mohou změnit farmakokinetiku ZEN003694 snížením expozice ZEN003694, pacienti užívající inhibitory protonové pumpy nejsou způsobilí. Pokud se H2 blokátory nebo jiné látky snižující kyselost užívají současně s ZEN003694, je třeba použít odstupňované dávkovací schéma, buď dávku ZEN003694 2 hodiny před H2 blokátorem nebo 10-12 hodin po H2 blokátoru. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ZEN003694 je inhibitor BRD a BET s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Vzhledem k tomu, že existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky přípravkem ZEN003694, mělo by být kojení přerušeno, pokud je matka léčena přípravkem ZEN003694. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii