Testen van de toevoeging van het antikankermedicijn ZEN003694 aan de gebruikelijke chemotherapiebehandeling, Cetuximab plus Encorafenib, voor colorectale kanker

Inclusiecriteria:

• Patiënten moeten een histologisch bevestigd en radiografisch meetbaar gemetastaseerd colorectaal adenocarcinoom hebben met bekende BRAF V600E-mutatie, bevestigd in een Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) gecertificeerd laboratorium met ten minste één meetbare tumor zoals gedefinieerd door Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie 1.1, en waarvoor standaard curatieve of palliatieve maatregelen niet bestaan ​​of niet langer effectief zijn
• Leeftijd ≥ 18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over doseringen of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van ZEN003694 in combinatie met cetuximab en encorafenib bij patiënten < 18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van dit onderzoek.
• Prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcL
• Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
• Hemoglobine (Hb) ≥ 9 mg/dl
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dl (exclusief de ziekte van Gilbert)
• Aspartaataminotransferase (ASAT) (serumglutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
• Creatinineklaring (CrCL) glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Patiënten die geïnfecteerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie krijgen en een niet-detecteerbare virale lading hebben, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben
• Patiënten met behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als vervolgbeeldvorming van de hersenen na centraal zenuwstelsel (CZS) gerichte therapie geen bewijs van progressie vertoont
• Patiënten met nieuwe of progressieve hersenmetastasen (actieve hersenmetastasen) of leptomeningeale ziekte komen in aanmerking als de behandelende arts bepaalt dat onmiddellijke CZS-specifieke behandeling niet nodig is en waarschijnlijk ook niet nodig zal zijn tijdens de eerste behandelingscyclus.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van een hartaandoening, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, moeten een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan aan de hand van de functionele classificatie van de New York Heart Association. Patiënten moeten een functionele classificatie van de New York Heart Association van klasse II of beter hebben
• Patiënten moeten progressie hebben geboekt na ten minste één eerdere systemische behandeling voor ongeneeslijke, gevorderde of gemetastaseerde ziekte. Degenen die eerder aan encorafenib en cetuximab zijn blootgesteld, moeten de combinatie hebben verdragen in de doses die voor het onderzoek waren gepland
• De effecten van ZEN003694 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat BRD- en BET-remmers, evenals andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt, teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen ermee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding). ) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van de deelname aan het onderzoek en gedurende ten minste 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen moeten binnen 72 uur vóór aanvang van het onderzoeksproduct een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan (minimale gevoeligheid 25 IE/l of gelijkwaardige eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]). Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij onmiddellijk haar behandelend arts hiervan op de hoogte te stellen.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers kunnen namens de deelnemers aan de studie ondertekenen en geïnformeerde toestemming geven

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die niet zijn hersteld van bijwerkingen als gevolg van eerdere antikankertherapie (d.w.z. die resttoxiciteit > graad 1 hebben), met uitzondering van alopecia
• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als ZEN003694 of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt
• Patiënten met een ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, actieve bloedingsdiathesen, slecht gecontroleerde infecties/stoornissen, of niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan worden gebracht door de behandeling met de onderzoekstherapie
• Patiënten die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4 of substraten van CYP1A2 met een smalle therapeutische breedte, komen niet in aanmerking. Sterke remmers of inductoren van CYP3A4 moeten ten minste 7 dagen vóór de eerste dosis ZEN003694 worden stopgezet. Omdat protonpompremmers (PPI's), H2-receptorantagonisten en antacida de farmacokinetiek van ZEN003694 kunnen veranderen door de blootstelling aan ZEN003694 te verminderen, komen patiënten die protonpompremmers krijgen niet in aanmerking. Als H2-blokkers of andere zuurreducerende middelen gelijktijdig met ZEN003694 worden gebruikt, moet een gespreid doseringsschema worden gebruikt, ofwel dosis ZEN003694 2 uur vóór de H2-blokker of 10-12 uur na een H2-blokker. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de inschrijvings-/geïnformeerde toestemmingsprocedures krijgt de patiënt advies over het risico van interacties met andere middelen, en over wat hij moet doen als er nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de patiënt een nieuw vrij verkrijgbaar geneesmiddel overweegt. kruidenproduct
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat ZEN003694 een BRD- en BET-remmer is met mogelijk teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico bestaat op bijwerkingen bij zuigelingen die borstvoeding krijgen als gevolg van de behandeling van de moeder met ZEN003694, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met ZEN003694. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt