Testando a adição do medicamento anticâncer, ZEN003694, ao tratamento quimioterápico usual, Cetuximabe mais Encorafenibe, para câncer colorretal

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter adenocarcinoma colorretal metastático confirmado histologicamente e radiograficamente mensurável com mutação BRAF V600E conhecida, confirmado em um laboratório certificado pelo Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) com pelo menos um tumor mensurável conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão 1.1, e para os quais não existem medidas curativas ou paliativas padrão ou já não são eficazes
• Idade ≥ 18 anos. Como não há dados disponíveis sobre dosagem ou eventos adversos sobre o uso de ZEN003694 em combinação com cetuximabe e encorafenibe em pacientes <18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dl
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl (excluindo doença de Gilbert)
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (glutamato piruvato transaminase sérica [SGPT]) ≤ 3 x limite superior institucional do normal (ULN)
• Taxa de filtração glomerular (TFG) de depuração de creatinina (CrCL) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
• Pacientes infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo
• Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável
• Pacientes com metástases cerebrais tratadas são elegíveis se as imagens cerebrais de acompanhamento após terapia dirigida ao sistema nervoso central (SNC) não mostrarem evidência de progressão
• Pacientes com metástases cerebrais novas ou progressivas (metástases cerebrais ativas) ou doença leptomeníngea são elegíveis se o médico assistente determinar que o tratamento específico imediato do SNC não é necessário e é improvável que seja necessário durante o primeiro ciclo de terapia
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ser submetidos a uma avaliação clínica do risco da função cardíaca utilizando a Classificação Funcional da New York Heart Association. Os pacientes devem ter Classificação Funcional da New York Heart Association de classe II ou melhor
• Os pacientes devem ter progredido após pelo menos 1 tratamento sistêmico anterior para doença avançada ou metastática incurável. Para aqueles com exposição prévia ao encorafenibe e cetuximabe, devem ter tolerado a combinação nas doses planejadas para o estudo
• Os efeitos de ZEN003694 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de BRD e BET, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método contraceptivo hormonal ou de barreira; abstinência ) antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por pelo menos 4 meses após a última dose do medicamento do estudo. As mulheres devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 72 horas antes do início do produto sob investigação. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo

Critério de exclusão:

• Pacientes que não se recuperaram de eventos adversos devido a terapia anticâncer anterior (ou seja, apresentam toxicidade residual > grau 1), com exceção de alopecia
• Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao ZEN003694 ou outros agentes utilizados no estudo
• Pacientes com doenças intercorrentes não controladas, incluindo, entre outras, diáteses hemorrágicas ativas, infecções/distúrbios mal controlados ou doenças médicas não malignas que não são controladas ou cujo controle pode ser prejudicado pelo tratamento com a terapia do estudo
• Pacientes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou substratos do CYP1A2 com janelas terapêuticas estreitas são inelegíveis. Inibidores ou indutores fortes do CYP3A4 devem ser descontinuados pelo menos 7 dias antes da primeira dose de ZEN003694. Como os inibidores da bomba de prótons (IBP), antagonistas dos receptores H2 e antiácidos podem alterar a farmacocinética de ZEN003694, reduzindo a exposição a ZEN003694, os pacientes que recebem inibidores da bomba de prótons são inelegíveis. Se bloqueadores H2 ou outros agentes redutores de ácido forem usados ​​concomitantemente com ZEN003694, um esquema de dosagem escalonado deve ser usado, seja a dose de ZEN003694 2 horas antes do bloqueador H2 ou 10-12 horas após um bloqueador H2. Dado que as listas destes agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o paciente será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o paciente estiver considerando um novo medicamento sem receita médica ou produto à base de plantas
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ZEN003694 é um agente inibidor de BRD e BET com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com ZEN003694, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com ZEN003694. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo