Prueba de la adición del fármaco anticancerígeno ZEN003694 al tratamiento de quimioterapia habitual, cetuximab más encorafenib, para el cáncer colorrectal

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológicamente y radiográficamente medible con mutación BRAF V600E conocida, confirmado en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) con al menos un tumor medible según lo definido por los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1, y para los cuales no existen medidas curativas o paliativas estándar o ya no son efectivas
• Edad ≥ 18 años. Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre dosis o eventos adversos sobre el uso de ZEN003694 en combinación con cetuximab y encorafenib en pacientes <18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dl
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dl (excluyendo la enfermedad de Gilbert)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]) ≤ 3 x límite superior normal institucional (LSN)
• Aclaramiento de creatinina (CrCL) tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz y con una carga viral indetectable en un plazo de 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si las imágenes cerebrales de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestran evidencia de progresión.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeníngea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere tratamiento inmediato específico del SNC y que es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la New York Heart Association. Los pacientes deben tener la clasificación funcional de la New York Heart Association de clase II o mejor.
• Los pacientes deben haber progresado después de al menos 1 tratamiento sistémico previo para una enfermedad avanzada o metastásica incurable. Para aquellos con exposición previa a encorafenib y cetuximab, deben haber tolerado la combinación en las dosis planificadas para el estudio.
• Se desconocen los efectos de ZEN003694 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de BRD y BET, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia). ) antes del ingreso al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo negativa en suero u orina (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas anteriores al inicio del producto en investigación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legalmente autorizados pueden firmar y dar consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterio de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de eventos adversos debido a una terapia anticancerígena previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con excepción de la alopecia.
• Pacientes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Historial de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con enfermedades intercurrentes no controladas que incluyen, entre otras, diátesis hemorrágicas activas, infecciones/trastornos mal controlados o enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control puede verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que sean inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o sustratos de CYP1A2 con ventanas terapéuticas estrechas no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694. Como los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los antagonistas del receptor H2 y los antiácidos pueden alterar la farmacocinética de ZEN003694 al reducir la exposición a ZEN003694, los pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones no son elegibles. Si se usan bloqueadores H2 u otros agentes reductores de ácido concomitantemente con ZEN003694, se debe usar un programa de dosificación escalonado, ya sea dosificando ZEN003694 2 horas antes del bloqueador H2 o 10 a 12 horas después de un bloqueador H2. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el paciente está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto herbario
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ZEN003694 es un agente inhibidor de BRD y BET con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con ZEN003694, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con ZEN003694. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.