Test sull'aggiunta del farmaco antitumorale ZEN003694 al consueto trattamento chemioterapico Cetuximab più Encorafenib per il cancro del colon-retto

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono avere adenocarcinoma colorettale metastatico confermato istologicamente e misurabile radiograficamente con mutazione BRAF V600E nota, confermato in un laboratorio certificato dal Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) con almeno un tumore misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta in tumori solidi (RECIST) versione 1.1, e per i quali le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci
• Età ≥ 18 anni. Poiché non sono attualmente disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di ZEN003694 in combinazione con cetuximab ed encorafenib in pazienti di età < 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%)
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/μL
• Piastrine ≥ 100.000/μL
• Emoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dl
• Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dl (esclusa la malattia di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammato piruvato [SGPT]) ≤ 3 volte il limite superiore istituzionale della norma (ULN)
• Clearance della creatinina (CrCL) velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2
• I pazienti affetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono idonei per questo studio
• Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell’epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se presentano una carica virale dell'HCV non rilevabile
• I pazienti con metastasi cerebrali trattate sono idonei se l'imaging cerebrale di follow-up dopo la terapia diretta al sistema nervoso centrale (SNC) non mostra evidenza di progressione
• I pazienti con metastasi cerebrali nuove o progressive (metastasi cerebrali attive) o malattia leptomeningea sono idonei se il medico curante stabilisce che non è necessario un trattamento specifico immediato per il sistema nervoso centrale ed è improbabile che sia necessario durante il primo ciclo di terapia
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• I pazienti con storia nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o storia di trattamento con agenti cardiotossici, dovrebbero essere sottoposti a una valutazione del rischio clinico della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. I pazienti devono rientrare nella classificazione funzionale della New York Heart Association di classe II o migliore
• I pazienti devono aver progredito dopo almeno 1 precedente trattamento sistemico per malattia avanzata o metastatica incurabile. Quelli con precedente esposizione a encorafenib e cetuximab, devono aver tollerato la combinazione alle dosi previste per lo studio
• Gli effetti di ZEN003694 sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché gli agenti inibitori della BRD e della BET nonché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza ) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Le donne devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) entro 72 ore prima dell'inizio della somministrazione del prodotto sperimentale. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto. I rappresentanti legalmente autorizzati possono firmare e dare il consenso informato per conto dei partecipanti allo studio

Criteri di esclusione:

• Pazienti che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti a una precedente terapia antitumorale (ovvero, che presentano tossicità residue > grado 1) ad eccezione dell'alopecia
• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a ZEN003694 o ad altri agenti utilizzati nello studio
• Pazienti con malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, diatesi emorragiche attive, infezioni/disturbi scarsamente controllati o malattie mediche non maligne che non sono controllate o il cui controllo può essere compromesso dal trattamento con la terapia in studio
• I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori del CYP3A4 o substrati del CYP1A2 con finestre terapeutiche ristrette non sono idonei. Forti inibitori o induttori del CYP3A4 devono essere interrotti almeno 7 giorni prima della prima dose di ZEN003694. Poiché gli inibitori della pompa protonica (PPI), gli antagonisti dei recettori H2 e gli antiacidi possono alterare la farmacocinetica di ZEN003694 riducendo l'esposizione a ZEN003694, i pazienti che ricevono inibitori della pompa protonica non sono idonei. Se gli anti-H2 o altri agenti che riducono l'acidità vengono utilizzati in concomitanza con ZEN003694, deve essere utilizzato uno schema di dosaggio scaglionato, dosando ZEN003694 2 ore prima dell'H2 bloccante o 10-12 ore dopo un H2 bloccante. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco o prodotto erboristico
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ZEN003694 è un agente inibitore di BRD e BET con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con ZEN003694, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata con ZEN003694. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio