Využití kostimulačních a koinhibičních kontrolních bodů imunitního systému jako diagnostických a prognostických u karcinomu prsu

Rakovina prsu je nejčastějším zhoubným nádorem a hlavní příčinou úmrtnosti související s rakovinou u žen. Přestože existují komplexní terapie, reakce pacientů na léčbu se výrazně liší, což je částečně přičítáno různým protinádorovým imunitním reakcím. Imunoterapie je uznávána jako klíčová terapeutická způsob léčby rakoviny a představuje jednu z nejslibnějších terapií. Kontrolní proteiny regulují imunitní systém. Buňky rakoviny prsu (BC) využívají up-regulaci nebo down-regulaci těchto proteinů, aby se vyhnuly protinádorovým imunitním reakcím. Bez ohledu na existenci hluboké imunitní dysregulace u pokročilého metastatického karcinomu prsu (BC), je nyní dobře známo, že časné onemocnění je také spojeno s lokalizovanou i systémovou imunitní dysfunkcí. V poslední době se předpokládá, že rozpustné koinhibiční molekuly imunitního kontrolního bodu (ICM) jsou potenciálními mediátory systémové imunitní dysregulace. Mezi těmito rozpustnými koinhibičními ICM jsou: cytotoxický protein asociovaný s T-lymfocyty (CTLA-4), protein programované buněčné smrti 1 (PD-1) a jeho ligand, PD-L1, gen aktivace lymfocytů 3 (LAG-3) a Imunoglobulin T-buněk a protein 3 obsahující mucinovou doménu (TIM-3). Studie ukázala, že rezistence na anti-CTLA-4 nebo anti PD-1/PD-L1 inhibitory je kompenzována zvýšenou regulací jiných imunitních kontrolních bodů, jako je Tim-3. V důsledku toho se Tim-3 prosadil jako potenciální kandidát na imunoterapii rakoviny. Ukázalo se, že blokování Tim-3 jinými inhibitory kontrolních bodů zvyšuje protinádorovou imunitu a potlačuje růst nádoru v několika preklinických modelech nádorů. V imunitním systému byl nedávno nalezen rostoucí počet nových receptorů a ligandů. Některé se účastní kostimulačních interakcí, jako je glukokortikoidy indukovaný protein související s TNFR (GITR), GITR ligand, CD27, CD28, CD40, CD80, CD86 a indukovatelný ko-stimulátor (ICOS). Dráha CD40-CD40 ligandu (CD40L) je členem superrodiny TNF a je exprimována na různých úrovních na buňkách prezentujících antigen, epiteliálních buňkách a hematopoetických progenitorových buňkách. Ukázalo se, že kostimulační dráha CD40-CD40L hraje klíčovou roli v humorálních odpovědích u lidí, tyto cytokiny modulují funkci T lymfocytů v protinádorových odpovědích. Několik přehledových studií uvádí v literatuře hladiny sTIM-3 a CD40, budeme je hodnotit a porovnávat různá stadia rakoviny prsu. Předchozí studie uváděla, že hladina plazmatické koncentrace kostimulačního imunitního kontrolního bodu CD40 jako stejně jako koinhibiční molekula TIM-3 byly všechny významně nižší u pacientek s časným karcinomem prsu ve srovnání se zdravými kontrolami. Po neoadjuvantní chemoterapii NAC byly plazmatické koncentrace rozpustné kostimulační ICM sCD40 a rozpustné koinhibiční ICM sTIM-3 významně zvýšeny.