Utilizzo di checkpoint immunitari costimolatori e co-inibitori come diagnostici e prognostici nel cancro al seno

Il cancro al seno è il tumore maligno più comune e la principale causa di mortalità associata al cancro tra le donne. Sebbene esistano terapie complete, la risposta dei pazienti ai trattamenti varia in modo significativo, il che è in parte attribuito alle diverse risposte immunitarie antitumorali. L'immunoterapia è riconosciuta come una terapia chiave modalità per il cancro e rappresenta una delle terapie più promettenti. Le proteine ​​​​del checkpoint regolano il sistema immunitario. Le cellule del cancro al seno (BC) sfruttano la sovra- o la sotto-regolazione di queste proteine ​​per eludere le risposte immunitarie antitumorali. Nonostante l’esistenza di una profonda disregolazione immunitaria nel carcinoma mammario metastatico avanzato (BC), è ormai ben riconosciuto che la malattia precoce è anche associata a disfunzione immunitaria sia localizzata che sistemica. Recentemente, le molecole solubili co-inibitorie del checkpoint immunitario (ICM) sono state implicate come potenziali mediatori della disregolazione immunitaria sistemica. Tra questi ICM co-inibitori solubili figurano: la proteina citotossica associata ai linfociti T (CTLA-4), la proteina di morte cellulare programmata 1 (PD-1) e il suo ligando, PD-L1, il gene di attivazione dei linfociti 3 (LAG-3) e Immunoglobulina delle cellule T e proteina 3 contenente il dominio della mucina (TIM-3). Uno studio ha dimostrato che la resistenza agli inibitori anti-CTLA-4 o anti PD-1/PD-L1 è compensata dalla regolazione di altri checkpoint immunitari, come Tim-3. Di conseguenza, Tim-3 ha guadagnato importanza come potenziale candidato per l’immunoterapia contro il cancro. È stato dimostrato che il blocco di Tim-3 con altri inibitori del checkpoint migliora l’immunità antitumorale e sopprime la crescita del tumore in diversi modelli tumorali preclinici. Recentemente nel sistema immunitario sono stati scoperti un numero crescente di nuovi recettori e ligandi. Alcuni prendono parte a interazioni costimolatorie, come la proteina correlata al TNFR indotta da glucocorticoidi (GITR), il ligando GITR, CD27, CD28, CD40, CD80, CD86 e il co-stimolatore inducibile (ICOS). La via del ligando CD40-CD40 (CD40L) è un membro della superfamiglia del TNF ed è espressa a vari livelli sulle cellule presentanti l'antigene, sulle cellule epiteliali e sulle cellule progenitrici ematopoietiche. È stato dimostrato che la via costimolatoria CD40-CD40L gioca un ruolo cruciale nelle risposte umorali nell'uomo, queste citochine modulano la funzione dei linfociti T nelle risposte antitumorali. Pochi studi di revisione hanno riportato i livelli di sTIM-3 e CD40 in letteratura, li valuteremo e confronteremo i diversi stadi del cancro al seno. Uno studio precedente ha riportato che, il livello di concentrazione plasmatica del checkpoint immunitario costimolatorio CD40 come così come la molecola co-inibitoria TIM-3 erano tutti significativamente più bassi nelle pazienti con cancro al seno in fase iniziale rispetto ai controlli sani. Dopo la chemioterapia neoadiuvante NAC, le concentrazioni plasmatiche dell'ICM costimolatore solubile sCD40 e dell'ICM co-inibitore solubile sTIM-3 erano significativamente aumentate.