Studie MAD k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a PK/PD iN1011-N17 u zdravých dobrovolníků a pacientů s PHN.

Kritéria pro zařazení:

Zdraví dobrovolníci

1. Zdraví dospělí muži a ženy ve věku od 18 do 55 let (včetně) v době udělení souhlasu.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI = tělesná hmotnost (kg)/[výška (m)]2) mezi 18 kg/m2 a 32 kg/m2 (včetně) v době screeningu a minimální hmotnost 45 kg (včetně).

3. Klinicky přijatelná tepová frekvence, RR a tělesná teplota bubínku (tepová frekvence mezi 45 a 100 tepy za minutu [bpm]; SBP mezi 90 a 140 mmHg; DBP mezi 50 a 90 mmHg; RR mezi 12 a 22 dechy/min; tělo bubínku teplota mezi 35,5 °C a 37,7 °C při screeningu a den -1). Měření se zaznamenají po minimálně 5 minutách odpočinku v sedě nebo vleže

   Pro zdravé dobrovolníky a pacienty s postherpetickou neuralgií

4. Klinické laboratorní hodnoty v normálním rozmezí stanoveném testovací laboratoří při screeningu a v den -1, pokud to zkoušející nepovažuje za klinicky významné.

5. Všichni účastníci (kromě těch, kteří jsou výhradně ve vztahu stejného pohlaví, kteří jsou postmenopauzální nebo mají výhradního partnera, který je po menopauze) musí souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce po celou dobu studie a po dobu alespoň 30 dnů u žen nebo 90 dnů pro muže po poslední dávce IP. Ženy účastnící se studie nesmějí během období studie kojit, kojit ani být těhotné.

   Účastnice musí užívat zvolenou antikoncepci alespoň 7 dní před podáním dávky.

   Ženské účastnice, kde je jejich jediný, mužský sexuální partner vazektomizován, musí poskytnout ústní potvrzení azoospermie (90 dní po zákroku), které by měl vyšetřovatel zaznamenat do zdrojových dokumentů.

   Minimální časový rámec pro vasektomii před podáním dávky pro mužské účastníky je ≥ 12 týdnů, pokud nejsou jediným sexuálním partnerem ženy, jak je uvedeno výše.

   Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat kondom kombinovaný s používáním vysoce účinné metody antikoncepce pro partnerku (s výjimkou těch, kteří prodělali vazektomii nebo jejichž partnerka je po menopauze). Potvrzení informací o antikoncepci partnerky musí ústně poskytnout mužský účastník a vyšetřovatel by je měl zaznamenat do zdrojových dokumentů. Postmenopauzální stav partnerky musí být ústně potvrzen mužským účastníkem a měl by být zaznamenán ve zdrojových dokumentech vyšetřovatelem.

6. Kognitivně schopný porozumět poskytovaným informacím a schopen plně vyhovět požadavkům protokolu.
7. Písemný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli studijních postupů.
8. Ochota a schopnost provést nezbytné návštěvy na místě/instituci, kde se provádí studie.

9. V dobrém celkovém zdravotním stavu podle uvážení zkoušejícího, bez významné anamnézy a bez klinicky významných abnormalit při fyzikálním vyšetření při screeningu a před první dávkou IP.

   Pacienti s postherpetickou neuralgií

10. Dospělí muži a ženy ve věku 50 až 75 let (včetně) v době udělení souhlasu.
11. Klinicky přijatelný krevní tlak (BP), tepová frekvence, RR a tělesná teplota bubínku (SBP mezi 90 a 140 mmHg; DBP mezi 50 a 95 mmHg; tepová frekvence mezi 45 a 100 tepy za minutu; RR mezi 12 a 22 dechy/min; bubínek tělesná teplota mezi 35,5 °C a 37,7 °C) při screeningu a den -1. Měření se zaznamenají po minimálně 5 minutách odpočinku v sedě nebo vleže.
12. BMI (tělesná hmotnost (kg)/[výška (m)]2) mezi 18 kg/m2 a 40 kg/m2 (včetně) v době screeningu a minimální hmotnost 45 kg (včetně).
13. Diagnóza neuropatické bolesti PHN je potvrzena, když se bolest po dobu > 3 měsíců po zhojení vyrážky herpes zoster, s bolestivou oblastí souvislé oblasti postižené vyrážky.
14. Skóre Douleur Neuropathique 4 (DN4) ≥4 při screeningu.

Kritéria vyloučení:

Pro zdravé dobrovolníky a pacienty s postherpetickou neuralgií

1. Přítomnost nebo anamnéza karcinomu, jaterního, renálního, neurologického, plicního (kromě dětského astmatu), endokrinního, hematologického, kardiovaskulárního nebo genitourinárního onemocnění, které podle názoru zkoušejícího může ovlivnit hodnocení IP nebo umístit účastníka na nepřiměřené riziko (s výjimkou stavů, které jsou stabilní na lécích).
2. Přítomnost jakéhokoli základního fyzického nebo psychiatrického stavu (kromě stavů, které jsou stabilní na lécích), které by podle názoru zkoušejícího ohrozily dodržování požadavků protokolu účastníky.
3. Přítomnost nebo anamnéza gastrointestinálního onemocnění (např. peptický vřed, gastritida, žaludeční křeče, gastroezofageální reflexní onemocnění, Crohnova choroba) nebo anamnéza gastrointestinálního chirurgického zákroku (kromě prosté apendektomie nebo herniorafie), které mohou ovlivnit hodnocení bezpečnosti a PK charakteristik IP.
4. Přítomnost nebo anamnéza onemocnění centrálního nervového systému, které může ovlivnit hodnocení bezpečnosti a farmakokinetických charakteristik IP.
5. Přítomnost výhřezu disku (meziobratlového, cervikálního nebo obou) nebo související onemocnění v anamnéze, které podle názoru zkoušejícího může ovlivnit hodnocení bezpečnosti a PK charakteristik IP.
6. Anamnéza přecitlivělosti na iN1011-N17 nebo na kteroukoli jeho složku.
7. Anamnéza alergie nebo citlivosti na sulfonamidy, senná rýma, astma, ekzém, potravinové alergie a/nebo alergie na jiné léky. Účastníci s asymptomatickými, neléčenými, sezónními alergiemi v době podávání mohou být zváženi pro zařazení případ od případu – před randomizací je třeba získat souhlas PI a sponzora.
8. Jakékoli abnormální nálezy 12svodového EKG při screeningu a v den -1, které zkoušející nebo určená osoba považuje za klinicky významné.
9. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), hepatitidu C (HCV) nebo virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
10. Pozitivní screeningový test na přítomnost drog v moči (včetně metamfetaminů, opiátů, kokainu, kanabinoidů, fencyklidinu, benzodiazepinů, barbiturátů, metadonu, tricyklických antidepresiv a amfetaminů) nebo dechový test na alkohol při Screeningu a Dni -1. Opakované testy budou povoleny podle uvážení zkoušejícího pro podezření na falešně pozitivní výsledky.

11. Jakákoli z následujících laboratorních abnormalit během 14 dnů od prvního dne léčby:

    • Počet krevních destiček < 100 000 buněk/mm3
    • Celkový počet neutrofilů < 1500 buněk/mm3
    • Sérový kreatinin ≥ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
    • Alaninaminotransferáza (ALT) > 3,0 x ULN
    • Aspartátaminotransferáza (AST) > 3,0 x ULN
    • Alkalická fosfatáza > 2,0 x ULN
    • Bilirubin > 1,5 x ULN
    • Teplota ≥ 38 °C nebo jakýkoli jiný důkaz infekce
12. Užívání jakýchkoli léků na předpis (kromě těch, které jsou uvedeny v části 7.4.1) do 14 dnů a volně prodejné (OTC) léky, bylinné přípravky (včetně třezalky tečkované), doplňky stravy nebo vitamíny do 7 dnů nebo pět poločasů rozpadu přípravku, podle toho, co je delší, před první dávkou IP a po dobu trvání studie bez předchozího souhlasu zkoušejícího a MM. To zahrnuje analgetika, jako je paracetamol a nesteroidní protizánětlivá léčiva (pouze pro zdravé dobrovolníky).
13. Použití jakéhokoli IP nebo hodnoceného zdravotnického prostředku během 30 dnů před Screeningem nebo pěti poločasů rozpadu produktu, podle toho, co je delší.
14. Darování krve nebo plazmy více než 450 ml během 90 dnů před první dávkou IP a po dobu trvání studie. Doporučuje se nedarovat krev/plazmu alespoň 30 dní po ukončení studie.
15. Alkoholismus, poruchy související se zneužíváním návykových látek nebo drog v anamnéze, které výzkumník (nebo pověřená osoba) považoval za významné (tj. účastníci konzumující > 21 jednotek alkoholu týdně u mužů a > 14 jednotek alkoholu týdně u žen během 90 dnů před dávkování bude vyloučeno. Jedna jednotka alkoholu se rovná ½ pinty [285 ml] piva nebo ležáku, 1 sklenici [125 ml] vína nebo 1/6 žábry [25 ml] lihoviny).
16. Užívání více než 5 produktů na bázi nikotinu (včetně tabáku ke kouření, tabáku bez kouře a nikotinových náplastí) týdně během 90 dnů před screeningem. Dobrovolníci musí mít negativní test na kotinin v moči při screeningu i v den -1 a po dobu trvání studie se zdržet používání jakýchkoli produktů na bázi nikotinu.
17. Konzumace nápojů nebo potravin, které obsahují grapefruity, hvězdicové ovoce, pomela nebo produkty obsahující toto ovoce, po 7 dnech nebo od doby, kterou výzkumník považuje za významnou, a produktů obsahujících kofein (např. káva, zelený čaj, černý čaj a limonády) od 48 hodin před první dávkou IP až do propuštění ze studijní jednotky (zahrnuje období mezi obdobími 1 a 2 v části 2).
18. Neochota zdržet se namáhavého cvičení 48 hodin před přijetím do zkoumaného místa/instituce a po dobu trvání studie, kde je namáhavé cvičení definováno jako cvičení, které vyžaduje značné úsilí, energii nebo sílu, jako je zvedání závaží nebo běh.
19. Jakýkoli jiný důvod, který podle názoru zkoušejícího může ovlivnit hodnocení bezpečnosti, PK nebo PD charakteristik IP.
20. V minulosti jste dokončili nebo odstoupili z této studie nebo jakékoli jiné studie zkoumající iN1011-N17 nebo již dříve absolvovali IP (pouze pro zdravé dobrovolníky).

21. Obdrželi hodnocenou vakcínu do 6 měsíců, živou atenuovanou vakcínu do 60 dnů nebo registrovanou vakcínu do 14 dnů před Dnem -1 (základní návštěva).

    Pacienti s postherpetickou neuralgií

22. Skóre PI-NRS neuropatické bolesti spojené s PHN za posledních 24 hodin při randomizaci ≥9 nebo alespoň denní skóre bolesti ≥9 během období vymývání.
23. Předchozí použití neurolytického bloku (např. chemická neurolytická blokáda s použitím fenolu nebo ethylalkoholu nebo radiofrekvenční termokoagulace) nebo neurochirurgická terapie pro současnou PHN.
24. Jiná silná bolest nebo přítomnost jiných kožních onemocnění nebo bolest v místě vyrážky při screeningu nebo randomizaci nesouvisející s PHN, které mohou zmást hodnocení PHN.
25. Účastníci, kteří nejsou schopni nebo ochotni přestat používat všechny léky proti bolesti, na předpis a jinak, od prvního dne období vymývání studie a až po 14. den studie. To zahrnuje všechny léky lamotrigin, karbamazepin, oxkarbazepin, mexiletin, valproát, lidokain, lacosamid, amitriptylin, topiramát, selegilin, rasagilin. To vylučuje použití paracetamolu za předpokladu, že účastník je schopen a ochoten využít maximálně 4 g paracetamolu za 24 hodin od prvního dne vymývacího období studie a do 14. dne studie. Běžné a schválené léky pro pacienty s PHN jsou povoleny, pokud jsou součástí stabilního léčebného režimu (seznam povolených léků naleznete v části 7.4.1).
26. Účastníci, kteří nejsou schopni nebo ochotni přestat užívat zakázané léky (v části 7.4.1) po celou dobu studia. V minulosti jste obdrželi IP nebo jakýkoli jiný zkoumaný lék/přístroj do 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je vyšší.