Toripalimab pro vysoce rizikový lokálně pokročilý karcinom děložního čípku

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s histologicky potvrzeným spinocelulárním karcinomem děložního čípku, adenokarcinomem nebo adenoskvamózním karcinomem.
2. Kritéria stadia podle FIGO 2018 klasifikující onemocnění jako stadia III-IVA.
3. Věkové rozmezí od 18 do 70 let včetně.
4. Bez předchozího podstoupení chirurgického zákroku, radioterapie nebo systémové protinádorové terapie pro léčbu rakoviny děložního čípku.
5. Žádná předchozí expozice studovanému léku.
6. Přítomnost alespoň jedné měřitelné nebo hodnotitelné léze podle RECIST verze 1.1, přičemž měřitelná léze vykazuje nejdelší průměr ≥10 mm na spirálním CT skenu nebo nejkratší průměr ≥15 mm u zvětšených lymfatických uzlin, které nebyly dříve ozářeny .
7. Absence onemocnění centrálního nervového systému, primárních i metastatických.
8. Skóre stavu výkonnosti podle WHO/ECOG 0–1.
9. Předpokládaná doba přežití minimálně 12 týdnů.

10. Přiměřená funkce orgánů v rámci následujících parametrů (bez použití jakýchkoli krevních složek, cytokinů nebo růstových faktorů během 14 dnů před randomizací):

    1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5×10^9/l
    2. Počet krevních destiček ≥90×10^9/l
    3. Hladina hemoglobinu ≥90 g/l
    4. Hladina albuminu v séru ≥30 g/l
    5. Hladina bilirubinu ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)
    6. Hladiny alanintransaminázy (ALT) a aspartáttransaminázy (AST) ≤3×ULN
    7. Hladina kreatininu v séru ≤1,5×ULN
    8. Hladina hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH) ≤1×ULN (se způsobilostí rozšířena také na pacienty s hladinami volného trijodtyroninu [FT3] nebo volného tyroxinu [FT4] ≤1×ULN).
11. U žen ve fertilním věku, které nepodstupují chirurgickou sterilizaci, je vyžadován negativní těhotenský test v séru (hCG) do 72 hodin před randomizací do studie; kojení musí chybět. Kromě toho je použití lékařsky schválené antikoncepční metody povinné od doby informovaného souhlasu po období studie a po dobu 120 dnů po konečném podání zkušebního léku nebo 180 dnů po poslední chemoterapii/radioterapii. Účastníci se také musí zavázat, že nebudou darovat vejce pro účely reprodukce nebo zmrazit/konzervovat vejce pro toto použití během výše uvedeného období.
12. Poskytnutí bioptického vzorku nádorové tkáně je povinné.
13. Je třeba získat informovaný souhlas s dokumentací.
14. Dostupnost pro následná hodnocení.

Kritéria vyloučení:

• 1. Známá přecitlivělost na jakoukoli složku studovaného léku. 2. Účast v jiných klinických studiích s vymývacím obdobím kratším než 4 týdny po dokončení.

  3. Předchozí léčba inhibitory imunitního kontrolního bodu, včetně, ale bez omezení na jiné anti-PD-1 a anti-PD-L1 monoklonální protilátky.

  4. Pacienti vyžadující imunosupresivní farmakoterapii. 5. Jedinci vyžadující systémové nebo vstřebatelné topické kortikosteroidy v imunosupresivních dávkách. Použití prednisonu v dávce vyšší než 10 mg/den nebo ekvivalentu je zakázáno do dvou týdnů po podání studovaného léku.

  6. Přítomnost aktivních autoimunitních onemocnění nebo jejich historie, s výjimkou vitiliga, vyřešeného dětského astmatu nebo vyřešených atopických onemocnění. Pacienti s astmatem vyžadující intermitentní bronchodilatační léčbu nebo jiné intervence jsou rovněž vyloučeni.

  7. Aktivní infekční procesy vyžadující antimikrobiální terapii, včetně použití antibakteriálních, antivirových nebo antifungálních látek.

  8. Imunodeficience v anamnéze, včetně HIV séropozitivity nebo jiných získaných a vrozených poruch imunodeficience.

  9. Nekontrolované srdeční symptomy nebo onemocnění, jako je srdeční selhání třídy NYHA II nebo vyšší, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu během posledního roku, fibrilace síní, klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci, PR interval delší než 250 ms, popř. QTc interval ≥470 ms.

  10. Arteriální nebo žilní tromboembolické příhody v anamnéze během posledních 6 měsíců.

  11. Špatně kontrolovaná hypertenze navzdory antihypertenzní léčbě (systolický krevní tlak ≥140 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg).

  12. Proteinurie 2+ nebo vyšší a 24hodinové vylučování bílkovin močí přesahující 1,0 g.

  13. Koagulopatie (INR >2,0, PT >16 sekund), krvácivá diatéza nebo současná antikoagulační nebo trombolytická terapie.

  14. Bilaterální hydronefróza, pokud se nevyřeší jednostranným umístěním stentu nebo perkutánní nefrostomií nebo pokud ji zkoušející nepovažuje za mírnou a bez klinického významu.

  15. Kontraindikace podávání chemoterapie. 16. Kontraindikace pro brachyterapii. 17. Anamnéza jiných malignit za posledních 5 let, kromě bazaliomu a spinocelulárního karcinomu kůže.

  18. Podávání živých vakcín během 4 týdnů před první dávkou zkušebního léku. Inaktivované vakcíny proti sezónní chřipce jsou přípustné.

  19. Anamnéza zneužívání návykových látek, které nebylo úspěšně zvládnuto, nebo přítomnost psychiatrických poruch, které mohou narušovat účast ve studii.

  20. Jakékoli zdravotní, psychiatrické nebo sociální podmínky, o kterých se zkoušející domnívá, že mohou mít vliv na schopnost subjektu poskytnout informovaný souhlas, plně se účastnit studie nebo ovlivnit interpretovatelnost výsledků studie.