Toripalimab w leczeniu miejscowo zaawansowanego raka szyjki macicy wysokiego ryzyka

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci z histologicznie potwierdzonym rakiem płaskonabłonkowym szyjki macicy, gruczolakorakiem lub gruczolakorakem.
2. Kryteria zaawansowania FIGO 2018 klasyfikujące chorobę do stadiów III-IVA.
3. Przedział wiekowy od 18 do 70 lat włącznie.
4. Brak wcześniejszego poddania się zabiegowi chirurgicznemu, radioterapii lub ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w leczeniu raka szyjki macicy.
5. Brak wcześniejszej ekspozycji na badany lek.
6. Obecność co najmniej jednej mierzalnej lub możliwej do oceny zmiany zgodnie z RECIST wersja 1.1, przy czym mierzalna zmiana ma najdłuższą średnicę ≥10 mm w spiralnej tomografii komputerowej lub najkrótszą średnicę ≥15 mm w przypadku powiększonych węzłów chłonnych, która nie była wcześniej napromieniana .
7. Brak chorób ośrodkowego układu nerwowego, zarówno pierwotnych, jak i przerzutowych.
8. Wynik stanu wydajności WHO/ECOG na poziomie 0-1.
9. Przewidywany czas przeżycia co najmniej 12 tygodni.

10. Prawidłowa czynność narządów w zakresie następujących parametrów (bez użycia jakichkolwiek składników krwi, cytokin lub czynników wzrostu w ciągu 14 dni przed randomizacją):

    1. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5×10^9/l
    2. Liczba płytek krwi ≥90×10^9/l
    3. Poziom hemoglobiny ≥90 g/L
    4. Poziom albumin w surowicy ≥30 g/L
    5. Poziom bilirubiny ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)
    6. Poziom transaminazy alaninowej (ALT) i transaminazy asparaginianowej (AST) ≤3×GGN
    7. Poziom kreatyniny w surowicy ≤1,5×GGN
    8. Poziom hormonu tyreotropowego (TSH) ≤1×GGN (kwalifikacja rozszerzona także na pacjentów z poziomem wolnej trójjodotyroniny [FT3] lub wolnej tyroksyny [FT4] ≤1×GGN).
11. W przypadku kobiet w wieku rozrodczym, które nie są poddawane sterylizacji chirurgicznej, wymagany jest ujemny test ciążowy w surowicy (hCG) w ciągu 72 godzin przed randomizacją do badania; karmienie piersią musi być nieobecne. Ponadto stosowanie medycznie zatwierdzonej metody antykoncepcji jest obowiązkowe od chwili wyrażenia świadomej zgody przez cały okres leczenia objętego badaniem oraz przez 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku lub 180 dni po ostatniej sesji chemioterapii/radioterapii. Uczestnicy muszą także zgodzić się na to, że we wspomnianym okresie nie będą oddawać komórek jajowych do celów rozrodczych ani zamrażać/konserwować jaj w tym celu.
12. Obowiązkowe jest dostarczenie próbki do biopsji tkanki nowotworowej.
13. Należy uzyskać świadomą zgodę wraz z dokumentacją.
14. Dostępność do ocen uzupełniających.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik badanego leku. 2. Udział w innych badaniach klinicznych, z okresem wymywania krótszym niż 4 tygodnie od zakończenia.

  3. Wcześniejsze leczenie inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego, w tym między innymi innymi przeciwciałami monoklonalnymi anty-PD-1 i anty-PD-L1.

  4. Pacjenci wymagający farmakoterapii immunosupresyjnej. 5. Osoby wymagające ogólnoustrojowego lub wchłanialnego miejscowego stosowania kortykosteroidów w dawkach immunosupresyjnych. Stosowanie prednizonu w dawce większej niż 10 mg/dzień lub równoważnej jest zabronione w ciągu dwóch tygodni od podania badanego leku.

  6. Obecność aktywnych chorób autoimmunologicznych lub ich historia, z wyłączeniem bielactwa nabytego, wyleczonej astmy dziecięcej lub wyleczonych chorób atopowych. Wyklucza się także pacjentów chorych na astmę wymagających okresowego leczenia lekami rozszerzającymi oskrzela lub innych interwencji.

  7. Aktywne procesy infekcyjne wymagające terapii przeciwdrobnoustrojowej, w tym stosowania środków przeciwbakteryjnych, przeciwwirusowych lub przeciwgrzybiczych.

  8. Historia niedoborów odporności, w tym seropozytywności wobec wirusa HIV lub innych nabytych i wrodzonych niedoborów odporności.

  9. Niekontrolowane objawy lub choroby serca, takie jak niewydolność serca II lub wyższej klasy NYHA, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatniego roku, migotanie przedsionków, klinicznie istotne zaburzenia rytmu nadkomorowego lub komorowego wymagające leczenia lub interwencji, odstęp PR większy niż 250 ms lub Odstęp QTc ≥470 ms.

  10. Historia tętniczych lub żylnych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

  11. Źle kontrolowane nadciśnienie pomimo leczenia hipotensyjnego (skurczowe ciśnienie krwi ≥140 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥90 mmHg).

  12. Białkomocz na poziomie 2+ lub wyższym i 24-godzinne wydalanie białka z moczem przekraczające 1,0 g.

  13. Koagulopatia (INR > 2,0, PT > 16 sekund), skaza krwotoczna lub jednoczesne leczenie przeciwzakrzepowe lub trombolityczne.

  14. Obustronne wodonercze, chyba że ustąpi po jednostronnym umieszczeniu stentu lub przezskórnej nefrostomii lub zostanie uznane przez badacza za łagodne i bez znaczenia klinicznego.

  15. Przeciwwskazania do stosowania chemioterapii. 16. Przeciwwskazania do podjęcia brachyterapii. 17. Historia innych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i raka płaskonabłonkowego skóry.

  18. Podanie żywych szczepionek w ciągu 4 tygodni poprzedzających podanie pierwszej dawki badanego leku. Dopuszczalne są inaktywowane szczepionki przeciw grypie sezonowej.

  19. Historia nadużywania substancji psychoaktywnych, które nie zostało skutecznie wyleczone lub obecność zaburzeń psychicznych, które mogą zakłócać udział w badaniu.

  20. Wszelkie schorzenia, stany psychiczne lub społeczne, które badacz uzna za potencjalnie wpływające na zdolność uczestnika do wyrażenia świadomej zgody, pełnego uczestnictwa w badaniu lub wpływające na interpretację wyników badania.