Klinický výzkum CD19 cílených CAR-T buněk u recidivující/refrakterní B-ALL

Kritéria zahrnutí:

1. Pacient nebo jeho zákonný zástupce souhlasí s účastí na tomto klinickém hodnocení a podepíše ICF, čímž vyjadřuje, že rozumí účelu a postupům tohoto klinického hodnocení a je ochoten se studie zúčastnit;
2. Věk ≥ 18 let (včetně prahu), pohlaví bez omezení;

3. Diagnóza B-buněčné akutní lymfoblastické leukémie a splňující jednu z následujících podmínek:

   1. Refrakterní B-ALL: Časně refrakterní pacienti, kteří nedosáhli kompletní remise kostní dřeně po dvou cyklech systémové terapie první linie při počáteční diagnóze;

   2. Recidivující B-ALL:

      ① Časný relaps po kompletní remisi (< 12 měsíců);

      ② Pozdní relaps po kompletní remisi (≥ 12 měsíců) vyžaduje opět systémovou léčbu, ale pokud není dosaženo kompletní remise nebo je časná odpověď na léčbu slabá;

      ③ prodělal 2 nebo vícekrát relaps kostní dřeně;

      ④ Relaps po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk;

   3. Jedinci s onemocněním s pozitivním chromozomem Philadelphia (Ph+) jsou způsobilí, pokud mají relabující/refrakterní onemocnění navzdory léčbě alespoň 2 různými inhibitory tyrosinkinázy (TKI); (Poznámka: S výjimkou těch, kteří netolerují terapii TKI nebo mají mutace T315i);
4. Průtoková cytometrie potvrzuje expresi CD19 v leukemických buňkách v kostní dřeni. U jedinců dříve léčených cílenými protilátkami proti CD19 (jako je blinatumomab) musí být podíl CD19 pozitivních buněk v leukemických buňkách ≥ 90 %;
5. Morfologické onemocnění v kostní dřeni (≥ 5 % blastů);
6. skóre ECOG 0-1;
7. očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů;

8. Přiměřená funkce ledvin, jater, plic a srdce definovaná jako:

   1. Srdeční funkce: Echokardiografie ukazuje ejekční frakci levé komory ≥ 50 %;
   2. Renální funkce: sérový kreatinin ≤ 2,0 × ULN nebo rychlost clearance kreatininu ≥ 60 ml/min (Cockcroft Gaultův vzorec);
   3. Jaterní funkce: ALT a AST ≤ 3,0 × ULN (může být uvolněna na ≤ 5,0 × ULN v případech kombinované jaterní infiltrace);
   4. Celkový bilirubin ≤ 2,0 × ULN (Gilbertův syndrom vyžaduje celkový bilirubin ≤ 3,0 × ULN);
   5. Plicní funkce: Saturace krve kyslíkem je ≥ 92 % v nekyslíkovém stavu.
9. Žádné vážné duševní poruchy;
10. Splňujte standardy pro aferézu nebo odběr žilní krve a žádné další kontraindikace odběru buněk;
11. Ženy ve fertilním věku, které mají negativní krevní těhotenský test, a všechny subjekty souhlasí s používáním spolehlivých a účinných antikoncepčních metod (s výjimkou bezpečné doby antikoncepce) do jednoho roku po podání infuze buněk MC-1-50 od podpisu informovaného souhlasu formulář. Včetně, ale bez omezení na: abstinence, implantovatelné gestagenní antikoncepce, které mohou inhibovat ovulaci; Nitroděložní tělísko (IUD); Systém intrauterinního uvolňování hormonů; Manželská vasektomie; Složená hormonální antikoncepce, která může inhibovat ovulaci (orální, vaginální a transdermální); Progesteronová antikoncepce (perorální nebo injekční), která může inhibovat ovulaci; Když mají muži sex s fertilními ženami, musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (jako je kondom plus spermicidní pěna/gel/film/emulze/čípek). Účastníci by se zároveň měli zavázat, že do jednoho roku po infuzi buněk nedarují vajíčka (oocyty, oocyty) nebo spermie pro asistovanou reprodukci.

Kritéria vyloučení:

1. Izolované extramedulární onemocnění;
2. Abnormality centrálního nervového systému: definované jako CNS-2 a 3 podle směrnic NCCN (poznámka: CNS-2 a 3 mohou být vyšetřeny, ale musí být léčeny a obnoveny do CNS-1 před lymfodepleční chemoterapií a infuzí);
3. Transformace chronické myeloidní leukémie na akutní bifenotypovou leukémii;
4. Jednotlivci, kteří podstoupili terapii CAR-T nebo jinou genově modifikovanou buněčnou terapii;
5. Před aferézou byla podána následující protinádorová léčba: chemoterapie, cílená terapie a jiná medikamentózní léčba během 14 dnů nebo alespoň 5 poločasů (podle toho, co je kratší); Přijatá radiační terapie do 14 dnů;
6. HBsAg nebo HBcAb pozitivní a HBV DNA je větší než normální rozmezí; HCV protilátka je pozitivní a HCV RNA větší než normální rozmezí; HIV pozitivní protilátky; syfilis pozitivní; CMV DNA pozitivní; HBsAg nebo HBcAb pozitivní a HBV DNA je větší než normální rozmezí; HCV protilátka je pozitivní a HCV RNA větší než normální rozmezí; HIV pozitivní protilátky; syfilis pozitivní;

7. Trpěl některou z následujících srdečních chorob:

   1. městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   2. Během 6 měsíců před zařazením do studie došlo k infarktu myokardu nebo byl proveden bypass koronární artérie (CABG) nebo implantace stentu;
   3. Ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo nevysvětlitelná synkopa v anamnéze (s výjimkou případů způsobených vazovagální nebo dehydratací);
   4. Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze;
8. Nekontrolovatelná infekce během 2 týdnů před zařazením;
9. Akutní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD) 2.–4. stupně nebo středně těžká až těžká chronická GVHD během prvních 4 týdnů od zařazení;
10. Pokud dojde k cévní mozkové příhodě nebo záchvatu během prvních 6 měsíců od zařazení do studie;
11. Aktivní autoimunitní onemocnění;
12. událost hluboké žilní nebo hluboké arteriální embolie během posledních 6 měsíců před zařazením;
13. Špatná kontrola hypertenze během screeningu je definována jako systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mm Hg (hodnoty krevního tlaku jsou měřeny na základě průměru tří měření odebraných s odstupem alespoň 2 minut. Pacienti s krevním tlakem ≥ 160/100 mmHg při úvodním screeningu mohou podstoupit antihypertenzní léčbu, a pokud je po léčbě dosaženo dobré kontroly a krevní tlak < 160/100 mmHg, lze provést zařazení);
14. Anamnéza jiné malignity než plně léčeného cervikálního karcinomu in situ, bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, lokálního karcinomu prostaty po radikální operaci a duktálního karcinomu prsu in situ po radikální operaci;
15. (oslabená) Živá vakcína ≤ 4 týdny před zařazením;
16. Účastnili se jiných klinických studií během jednoho měsíce nebo pěti poločasů léčiv (podle toho, co je kratší) před zařazením;
17. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, a muži nebo ženy, kteří plánují mít děti do 1 roku po podání infuze buněk MC-1-50;
18. Jiné situace, které výzkumník považuje za nevhodné pro účast ve studii.