Ricerca clinica sulle cellule CAR-T mirate al CD19 nella LLA B recidivante/refrattaria

Criteri di inclusione:

1. Il paziente o il suo tutore accetta di partecipare a questa sperimentazione clinica e di firmare l'ICF, indicando la comprensione dello scopo e delle procedure di questa sperimentazione clinica e la volontà di partecipare allo studio;
2. Età ≥ 18 anni (soglia compresa), sesso non limitato;

3. Con diagnosi di leucemia linfoblastica acuta a cellule B e che soddisfa una delle seguenti condizioni:

   1. LLA B refrattaria: pazienti refrattari precoci che non hanno raggiunto la remissione completa del midollo osseo dopo due cicli di terapia sistemica di prima linea alla diagnosi iniziale;

   2. B-ALL recidivo:

      ① Recidiva precoce dopo la remissione completa (< 12 mesi);

      ② La recidiva tardiva dopo la remissione completa (≥ 12 mesi) richiede nuovamente la terapia sistemica, ma se non viene raggiunta la remissione completa o la risposta precoce al trattamento è scarsa;

      ③ Avere avuto 2 o più volte una recidiva del midollo osseo;

      ④ Recidiva dopo trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;

   3. Gli individui con malattia del cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) sono idonei se hanno una malattia recidivante/refrattaria nonostante il trattamento con almeno 2 diversi inibitori della tirosina chinasi (TKI); (Nota: ad eccezione di coloro che sono intolleranti alla terapia TKI o presentano mutazioni T315i);
4. La citometria a flusso conferma l'espressione di CD19 nelle cellule leucemiche nel midollo osseo. Negli individui precedentemente trattati con anticorpi anti-CD19 mirati (come blinatumomab), la percentuale di cellule CD19 positive nelle cellule leucemiche deve essere ≥ 90%;
5. Malattia morfologica nel midollo osseo (≥ 5% di blasti);
6. Punteggio ECOG 0-1;
7. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 12 settimane;

8. Adeguata funzionalità renale, epatica, polmonare e cardiaca definita come:

   1. Funzione cardiaca: l'ecocardiografia indica una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50%;
   2. Funzionalità renale: creatinina sierica ≤ 2,0 × ULN o tasso di clearance della creatinina ≥ 60 ml/min (formula di Cockcroft Gault);
   3. Funzionalità epatica: ALT e AST ≤ 3,0 × ULN (possono essere abbassate a ≤ 5,0 × ULN in caso di infiltrazione epatica combinata);
   4. Bilirubina totale ≤ 2,0 × ULN (la sindrome di Gilbert richiede bilirubina totale ≤ 3,0 × ULN);
   5. Funzione polmonare: la saturazione di ossigeno nel sangue è ≥ 92% in stato di assenza di ossigeno.
9. Nessun disturbo mentale grave;
10. Soddisfare gli standard per l'aferesi o la raccolta del sangue venoso e nessuna altra controindicazione alla raccolta delle cellule;
11. Donne in età fertile che hanno un test di gravidanza sul sangue negativo e tutti i soggetti accettano di utilizzare metodi contraccettivi affidabili ed efficaci (esclusa la contraccezione di periodo sicuro) per la contraccezione entro un anno dal ricevimento dell'infusione di cellule MC-1-50 dal momento della firma del consenso informato modulo. Inclusi ma non limitati a: astinenza, contraccettivi progestinici impiantabili che possono inibire l'ovulazione; Dispositivo intrauterino (IUD); Sistema di rilascio dell'ormone intrauterino; Vasectomia del coniuge; Contraccettivi ormonali composti che possono inibire l'ovulazione (orale, vaginale e transdermica); Contraccettivi a base di progesterone (orali o iniettabili) che possono inibire l'ovulazione; Quando i soggetti di sesso maschile hanno rapporti sessuali con donne fertili, devono accettare di utilizzare un contraccettivo di barriera (come preservativo più schiuma/gel/pellicola/emulsione/supposta spermicida). Allo stesso tempo, i partecipanti dovrebbero impegnarsi a non donare ovociti (ovociti, ovociti) o sperma per la riproduzione assistita entro un anno dall'infusione cellulare.

Criteri di esclusione:

1. Malattia extramidollare isolata;
2. Anomalie del sistema nervoso centrale: definite come CNS-2 e 3 secondo le linee guida del NCCN (nota: CNS-2 e 3 possono essere sottoposte a screening, ma devono essere trattate e recuperate a CNS-1 prima della chemioterapia e dell'infusione linfodepletive);
3. Trasformazione della leucemia mieloide cronica in leucemia bifenotipica acuta;
4. Individui che hanno ricevuto terapia CAR-T o altre terapie cellulari geneticamente modificate;
5. Prima dell'aferesi, sono stati ricevuti i seguenti trattamenti antitumorali: chemioterapia, terapia mirata e altri trattamenti farmacologici entro 14 giorni o almeno 5 emivite (a seconda di quale sia il più breve); Radioterapia ricevuta entro 14 giorni;
6. HBsAg o HBcAb positivo e HBV DNA superiore al range normale; L'anticorpo anti-HCV è positivo e l'RNA dell'HCV è superiore al range normale; Positivo agli anticorpi dell'HIV; sifilide positivo; DNA di CMV positivo; HBsAg o HBcAb positivo e DNA di HBV superiore al range normale; L'anticorpo anti-HCV è positivo e l'RNA dell'HCV è superiore al range normale; Positivo agli anticorpi dell'HIV; sifilide positivo;

7. Soffriva di una delle seguenti malattie cardiache:

   1. Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA);
   2. Nei 6 mesi precedenti l'arruolamento si è verificato un infarto miocardico o è stato eseguito un bypass aortocoronarico (CABG) o un intervento chirurgico di impianto di stent;
   3. Storia di aritmie ventricolari che richiedono trattamento o sincope inspiegabile (esclusi i casi causati da vasovagale o disidratazione);
   4. Storia di grave cardiomiopatia non ischemica;
8. Infezione incontrollabile nelle 2 settimane prima dell'arruolamento;
9. Malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta di grado 2-4 o GVHD cronica da moderata a grave entro le prime 4 settimane dall'arruolamento;
10. Se si verifica un incidente cerebrovascolare o una convulsione entro i primi 6 mesi dall'arruolamento;
11. Malattie autoimmuni attive;
12. Evento di embolia venosa profonda o arteria profonda negli ultimi 6 mesi prima dell'arruolamento;
13. Uno scarso controllo dell'ipertensione durante lo screening è definito come pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg (i valori della pressione arteriosa sono misurati sulla base della media di tre letture effettuate ad almeno 2 minuti di distanza. I pazienti con pressione arteriosa ≥ 160/100 mmHg allo screening iniziale possono ricevere un trattamento antipertensivo e, se si ottiene un buon controllo dopo il trattamento e una pressione arteriosa <160/100 mmHg, è possibile eseguire l'arruolamento);
14. Anamnesi di tumore maligno diverso dal carcinoma cervicale in situ completamente trattato, carcinoma basocellulare o squamoso della pelle, cancro locale della prostata dopo intervento chirurgico radicale e carcinoma duttale in situ della mammella dopo intervento chirurgico radicale;
15. (attenuato) vaccino vivo ≤ 4 settimane prima dell'arruolamento;
16. Aver partecipato ad altri studi clinici entro un mese o cinque emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più breve) prima dell'arruolamento;
17. Donne in gravidanza o in allattamento e soggetti maschili o femminili che pianificano di avere figli entro 1 anno dopo aver ricevuto l'infusione di cellule MC-1-50;
18. Altre situazioni considerate dallo sperimentatore inadatte alla partecipazione allo studio.