Klinisch onderzoek naar CD19-gerichte CAR-T-cellen in recidiverende/refractaire B-ALL

Inclusiecriteria:

1. De patiënt of zijn/haar voogd stemt ermee in om deel te nemen aan deze klinische proef en de ICF te ondertekenen, waarmee hij aangeeft dat hij het doel en de procedures van deze klinische proef begrijpt en bereid is om aan de studie deel te nemen;
2. Leeftijd ≥ 18 jaar (inclusief drempelwaarde), geslacht niet beperkt;

3. Gediagnosticeerd met B-cel acute lymfatische leukemie en die voldoet aan een van de volgende voorwaarden:

   1. Refractaire B-ALL: vroege refractaire patiënten die bij de initiële diagnose geen volledige remissie van het beenmerg hebben bereikt na twee kuren eerstelijns systemische therapie;

   2. Recidiverende B-ALL:

      ① Vroeg recidiverend na volledige remissie (< 12 maanden);

      ② Bij een late recidivering na volledige remissie (≥ 12 maanden) is opnieuw systemische therapie vereist, maar als er geen volledige remissie wordt bereikt of de vroege behandelingsrespons slecht is;

      ③ Twee of meer keren een terugval in het beenmerg hebben gehad;

      ④ Terugval na allogene hematopoietische stamceltransplantatie;

   3. Personen met Philadelphia-chromosoompositieve (Ph+) ziekte komen in aanmerking als zij een recidiverende/refractaire ziekte hebben ondanks behandeling met ten minste 2 verschillende tyrosinekinaseremmers (TKI's); (Opmerking: behalve voor degenen die intolerant zijn voor TKI-therapie, of T315i-mutaties hebben);
4. Flowcytometrie bevestigt de expressie van CD19 in leukemiecellen in het beenmerg. Bij personen die eerder zijn behandeld met gerichte CD19-antilichamen (zoals blinatumomab), moet het aandeel CD19-positieve cellen in leukemiecellen ≥ 90% zijn;
5. Morfologische ziekte in het beenmerg (≥ 5% blasten);
6. ECOG-score 0-1;
7. Verwachte overlevingstijd van meer dan 12 weken;

8. Adequate nier-, lever-, long- en hartfunctie gedefinieerd als:

   1. Hartfunctie: Echocardiografie geeft een ejectiefractie van de linkerventrikel aan ≥ 50%;
   2. Nierfunctie: serumcreatinine ≤ 2,0 × ULN, of creatinineklaringssnelheid ≥ 60 ml/min (Cockcroft Gault-formule);
   3. Leverfunctie: ALAT en ASAT ≤ 3,0 x ULN (kan versoepeld zijn tot ≤ 5,0 x ULN in gevallen van gecombineerde leverinfiltratie);
   4. Totaal bilirubine ≤ 2,0 x ULN (syndroom van Gilbert vereist totaal bilirubine ≤ 3,0 x ULN);
   5. Longfunctie: De zuurstofverzadiging in het bloed is ≥ 92% in niet-zuurstoftoestand.
9. Geen ernstige psychische stoornissen;
10. Voldoen aan de normen voor aferese of veneuze bloedafname, en geen andere contra-indicaties voor celafname;
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die een negatieve bloedzwangerschapstest hebben ondergaan en alle proefpersonen gaan ermee akkoord om betrouwbare en effectieve anticonceptiemethoden (met uitzondering van veilige periode-anticonceptie) te gebruiken voor anticonceptie binnen één jaar na ontvangst van MC-1-50-celinfusie vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming formulier. Inclusief maar niet beperkt tot: onthouding, implanteerbare anticonceptiva met progestageen die de ovulatie kunnen remmen; Spiraaltje (spiraaltje); Intra-uterien hormoonafgiftesysteem; Vasectomie van echtgenoten; Samengestelde hormoonanticonceptiva die de ovulatie kunnen remmen (oraal, vaginaal en transdermaal); Progesteron-anticonceptiva (oraal of injecteerbaar) die de ovulatie kunnen remmen; Wanneer mannelijke proefpersonen seks hebben met vruchtbare vrouwen, moeten zij akkoord gaan met het gebruik van barrière-anticonceptie (zoals een condoom plus zaaddodend schuim/gel/film/emulsie/zetpil). Tegelijkertijd moeten de deelnemers zich ertoe verbinden om binnen een jaar na de celinfusie geen eieren (oöcyten, oöcyten) of sperma te doneren voor geassisteerde voortplanting.

Uitsluitingscriteria:

1. Geïsoleerde extramedullaire ziekte;
2. Afwijkingen van het centrale zenuwstelsel: gedefinieerd als CNS-2 en 3 volgens de NCCN-richtlijnen (opmerking: CNS-2 en 3 kunnen worden gescreend, maar moeten worden behandeld en hersteld tot CNS-1 vóór chemotherapie en infusie met lymfodepletie);
3. Transformatie van chronische myeloïde leukemie naar acute bifenotypische leukemie;
4. Personen die CAR-T-therapie of andere gen-gemodificeerde celtherapieën hebben gekregen;
5. Voorafgaand aan de aferese zijn de volgende antitumorbehandelingen ondergaan: chemotherapie, gerichte therapie en andere medicamenteuze behandelingen binnen 14 dagen of ten minste 5 halfwaardetijden (welke van de twee korter is); Ontvangen radiotherapie binnen 14 dagen;
6. HBsAg- of HBcAb-positief en HBV-DNA is groter dan het normale bereik; HCV-antilichaam is positief en HCV-RNA groter dan normaal; HIV-antilichaam positief; syfilis positief; CMV-DNA-positief; HBsAg- of HBcAb-positief en HBV-DNA is groter dan het normale bereik; HCV-antilichaam is positief en HCV-RNA groter dan normaal; HIV-antilichaam positief; syfilis positief;

7. Lijdt aan een van de volgende hartziekten:

   1. New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen;
   2. Er is in de zes maanden voorafgaand aan de inschrijving een myocardinfarct geweest, of er is een coronaire bypassoperatie (CABG) of een stentimplantatieoperatie uitgevoerd;
   3. Voorgeschiedenis van ventriculaire aritmieën die behandeling vereisen of onverklaarde syncope (met uitzondering van gevallen veroorzaakt door vasovagale of uitdroging);
   4. Geschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie;
8. Oncontroleerbare infectie in de 2 weken vóór inschrijving;
9. Acute graad 2-4 graft-versus-hostziekte (GVHD) of matige tot ernstige chronische GVHD binnen de eerste 4 weken na inschrijving;
10. Als er binnen de eerste zes maanden na inschrijving een cerebrovasculair accident of een beroerte optreedt;
11. Actieve auto-immuunziekten;
12. Voorval van diepe veneuze of diepe slagaderembolie in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving;
13. Slechte controle van de hypertensie tijdens screening wordt gedefinieerd als systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg (bloeddrukwaarden worden gemeten op basis van het gemiddelde van drie metingen met een tussenpoos van ten minste 2 minuten). Patiënten met een bloeddruk ≥ 160/100 mmHg bij de eerste screening kunnen een antihypertensieve behandeling krijgen, en als na de behandeling een goede controle wordt bereikt en een bloeddruk <160/100 mmHg, kan inschrijving worden uitgevoerd);
14. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan volledig behandeld baarmoederhalscarcinoom in situ, basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, lokale prostaatkanker na radicale chirurgie en ductaal carcinoom in situ van de borst na radicale chirurgie;
15. (verzwakt) Levend vaccin ≤ 4 weken vóór inschrijving;
16. Hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen één maand of vijf halfwaardetijden van geneesmiddelen (afhankelijk van wat korter is) vóór deelname;
17. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, en mannelijke of vrouwelijke proefpersonen die van plan zijn kinderen te krijgen binnen 1 jaar na ontvangst van MC-1-50-celinfusie;
18. Andere situaties die door de onderzoeker als ongeschikt worden beschouwd om aan het onderzoek deel te nemen.