Investigación clínica de células CAR-T dirigidas a CD19 en LLA B en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su tutor acepta participar en este ensayo clínico y firma la CIF, indicando su comprensión del propósito y los procedimientos de este ensayo clínico y su voluntad de participar en el estudio;
2. Edad ≥ 18 años (incluido el umbral), género no limitado;

3. Diagnosticado con leucemia linfoblástica aguda de células B y que cumple una de las siguientes condiciones:

   1. LLA-B refractaria: pacientes refractarios tempranos que no han logrado la remisión completa de la médula ósea después de dos ciclos de terapia sistémica de primera línea tras el diagnóstico inicial;

   2. TODO-B recaído:

      ① Recaída temprana después de la remisión completa (< 12 meses);

      ② La recaída tardía después de la remisión completa (≥ 12 meses) requiere terapia sistémica nuevamente, pero si no se logra la remisión completa o la respuesta temprana al tratamiento es deficiente;

      ③ Haber experimentado 2 o más recaídas de la médula ósea;

      ④ Recaída después del trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas;

   3. Las personas con enfermedad con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) son elegibles si tienen enfermedad en recaída/refractaria a pesar del tratamiento con al menos 2 inhibidores de tirosina quinasa (TKI) diferentes; (Nota: excepto aquellos que son intolerantes a la terapia con TKI o tienen mutaciones T315i);
4. La citometría de flujo confirma la expresión de CD19 en células leucémicas de la médula ósea. En personas previamente tratadas con anticuerpos dirigidos contra CD19 (como blinatumomab), la proporción de células CD19 positivas en las células leucémicas debe ser ≥ 90 %;
5. Enfermedad morfológica en la médula ósea (≥ 5% de blastos);
6. Puntuación ECOG 0-1;
7. Tiempo de supervivencia esperado de más de 12 semanas;

8. Función renal, hepática, pulmonar y cardíaca adecuada definida como:

   1. Función cardíaca: la ecocardiografía indica una fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50%;
   2. Función renal: creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN, o tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault);
   3. Función hepática: ALT y AST ≤ 3,0 × LSN (puede reducirse a ≤ 5,0 × LSN en casos de infiltración hepática combinada);
   4. Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN (el síndrome de Gilbert requiere bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN);
   5. Función pulmonar: la saturación de oxígeno en sangre es ≥ 92% en estado sin oxígeno.
9. Sin trastornos mentales graves;
10. Cumplir con los estándares de aféresis o recolección de sangre venosa, y sin otras contraindicaciones para la recolección de células;
11. Mujeres en edad fértil que tengan una prueba de embarazo en sangre negativa y todos los sujetos acepten utilizar métodos anticonceptivos confiables y eficaces (excluyendo la anticoncepción de período seguro) para la anticoncepción dentro de un año después de recibir la infusión de células MC-1-50 desde el momento de la firma del consentimiento informado. forma. Incluyendo, entre otros: abstinencia, anticonceptivos implantables con progestágenos que pueden inhibir la ovulación; Dispositivo intrauterino (DIU); Sistema de liberación de hormonas intrauterinas; vasectomía conyugal; Anticonceptivos hormonales compuestos que pueden inhibir la ovulación (orales, vaginales y transdérmicos); Anticonceptivos de progesterona (orales o inyectables) que pueden inhibir la ovulación; Cuando los sujetos masculinos tienen relaciones sexuales con mujeres fértiles, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de barrera (como un condón más espuma/gel/película/emulsión/supositorio espermicida). Al mismo tiempo, los participantes deberán comprometerse a no donar óvulos (óvulos, ovocitos) ni esperma para reproducción asistida en el plazo de un año tras la infusión de células.

Criterios de exclusión:

1. Enfermedad extramedular aislada;
2. Anomalías del sistema nervioso central: definidas como CNS-2 y 3 según las pautas de la NCCN (nota: CNS-2 y 3 se pueden detectar, pero deben tratarse y recuperarse hasta CNS-1 antes de la quimioterapia y la infusión linfodeplectoras);
3. Transformación de leucemia mieloide crónica a leucemia bifenotípica aguda;
4. Personas que hayan recibido terapia CAR-T u otras terapias celulares modificadas genéticamente;
5. Antes de la aféresis, se han recibido los siguientes tratamientos antitumorales: quimioterapia, terapia dirigida y otros tratamientos farmacológicos dentro de los 14 días o al menos 5 semividas (lo que sea más corto); Recibió radioterapia dentro de los 14 días;
6. HBsAg o HBcAb positivo y el ADN del VHB es mayor que el rango normal; El anticuerpo contra el VHC es positivo y el ARN del VHC es mayor que el rango normal; Anticuerpos VIH positivos; sífilis positiva; ADN de CMV positivo; HBsAg o HBcAb positivo y ADN de VHB es mayor que el rango normal; El anticuerpo contra el VHC es positivo y el ARN del VHC es mayor que el rango normal; Anticuerpos VIH positivos; sífilis positiva;

7. Ha padecido alguna de las siguientes enfermedades cardíacas:

   1. insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA);
   2. Dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, ha habido un infarto de miocardio o se ha realizado una cirugía de derivación de arteria coronaria (CABG) o implantación de stent;
   3. Historia de arritmias ventriculares que requieren tratamiento o síncope inexplicable (excluyendo los casos causados ​​por vasovagal o deshidratación);
   4. Historia de miocardiopatía no isquémica grave;
8. Infección incontrolable en las 2 semanas previas a la inscripción;
9. Enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda de grado 2 a 4 o EICH crónica de moderada a grave dentro de las primeras 4 semanas de inscripción;
10. Si ocurre un accidente cerebrovascular o convulsión dentro de los primeros 6 meses de inscripción;
11. Enfermedades autoinmunes activas;
12. Evento de embolia venosa o arterial profunda dentro de los últimos 6 meses antes de la inscripción;
13. El control deficiente de la hipertensión durante la detección se define como presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg (los valores de presión arterial se miden en base al promedio de tres lecturas tomadas con al menos 2 minutos de diferencia). Los pacientes con presión arterial ≥ 160/100 mmHg en el cribado inicial pueden recibir tratamiento antihipertensivo, y si se logra un buen control después del tratamiento y una presión arterial <160/100 mmHg, se puede realizar el reclutamiento);
14. Antecedentes de malignidad distinta del carcinoma de cuello uterino in situ completamente tratado, carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, cáncer de próstata local después de una cirugía radical y carcinoma ductal in situ de mama después de una cirugía radical;
15. (atenuada) Vacuna viva ≤ 4 semanas antes de la inscripción;
16. Haber participado en otros ensayos clínicos dentro de un mes o cinco vidas medias del medicamento (lo que sea más corto) antes de la inscripción;
17. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, y sujetos masculinos o femeninos que planean tener hijos dentro del año posterior a recibir la infusión de células MC-1-50;
18. Otras situaciones que el investigador considere inadecuadas para participar en el estudio.