Pesquisa clínica de células CAR-T direcionadas a CD19 em B-ALL recidivante/refratária

Critérios de inclusão:

1. O paciente ou seu responsável concorda em participar deste ensaio clínico e assina o TCLE, indicando sua compreensão sobre o objetivo e procedimentos deste ensaio clínico e disposição em participar do estudo;
2. Idade ≥ 18 anos (incluindo limite), gênero não limitado;

3. Diagnosticado com leucemia linfoblástica aguda de células B e atendendo a uma das seguintes condições:

   1. LLA-B refratária: Pacientes refratários precoces que não alcançaram remissão completa da medula óssea após dois ciclos de terapia sistêmica de primeira linha no diagnóstico inicial;

   2. B-ALL recidivante:

      ① Recaída precoce após remissão completa (<12 meses);

      ② Recaída tardia após remissão completa (≥ 12 meses) requer terapia sistêmica novamente, mas se a remissão completa não for alcançada ou a resposta precoce ao tratamento for fraca;

      ③ Ter experimentado 2 ou mais recidivas da medula óssea;

      ④ Recaída após transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas;

   3. Indivíduos com doença do cromossomo Filadélfia positivo (Ph+) são elegíveis se apresentarem doença recidivante/refratária, apesar do tratamento com pelo menos 2 inibidores de tirosina quinase (TKIs) diferentes; (Nota: Exceto aqueles que são intolerantes à terapia com TKI ou têm mutações no T315i);
4. A citometria de fluxo confirma a expressão de CD19 em células leucêmicas na medula óssea. Em indivíduos previamente tratados com anticorpos CD19 direcionados (como blinatumomab), a proporção de células positivas para CD19 em células de leucemia deve ser ≥ 90%;
5. Doença morfológica na medula óssea (≥ 5% de blastos);
6. Pontuação ECOG 0-1;
7. Tempo de sobrevivência esperado superior a 12 semanas;

8. Função renal, hepática, pulmonar e cardíaca adequada definida como:

   1. Função cardíaca: Ecocardiografia indica fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50%;
   2. Função renal: creatinina sérica ≤ 2,0 × LSN, ou taxa de depuração de creatinina ≥ 60ml/min (fórmula de Cockcroft Gault);
   3. Função hepática: ALT e AST ≤ 3,0 × LSN (podem ser relaxadas para ≤ 5,0 × LSN em casos de infiltração hepática combinada);
   4. Bilirrubina total ≤ 2,0 × LSN (a síndrome de Gilbert requer bilirrubina total ≤ 3,0 × LSN);
   5. Função pulmonar: A saturação de oxigênio no sangue é ≥ 92% em estado sem oxigênio.
9. Sem transtornos mentais graves;
10. Atender aos padrões para aférese ou coleta de sangue venoso e nenhuma outra contraindicação para coleta de células;
11. Mulheres em idade fértil que tenham um teste sanguíneo de gravidez negativo e todos os participantes concordam em usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e eficazes (excluindo contracepção de período seguro) para contracepção dentro de um ano após receberem infusão de células MC-1-50 a partir do momento da assinatura do consentimento informado forma. Incluindo, mas não limitado a: abstinência, contraceptivos implantáveis ​​com progestágenos que podem inibir a ovulação; Dispositivo intrauterino (DIU); Sistema de liberação de hormônio intrauterino; Vasectomia conjugal; Contraceptivos hormonais compostos que podem inibir a ovulação (oral, vaginal e transdérmica); Contraceptivos de progesterona (orais ou injetáveis) que podem inibir a ovulação; Quando indivíduos do sexo masculino fazem sexo com mulheres férteis, eles devem concordar em usar contracepção de barreira (como preservativo mais espuma/gel/filme/emulsão/supositório espermicida). Ao mesmo tempo, os participantes devem comprometer-se a não doar óvulos (óvulos, ovócitos) ou espermatozóides para reprodução assistida no prazo de um ano após a infusão celular.

Critérios de exclusão:

1. Doença extramedular isolada;
2. Anormalidades do sistema nervoso central: definidas como CNS-2 e 3 de acordo com as diretrizes da NCCN (nota: CNS-2 e 3 podem ser rastreados, mas devem ser tratados e recuperados para CNS-1 antes da quimioterapia e infusão linfodepletora);
3. Transformação de leucemia mieloide crônica em leucemia bifenotípica aguda;
4. Indivíduos que receberam terapia CAR-T ou outras terapias celulares geneticamente modificadas;
5. Antes da aférese, foram recebidos os seguintes tratamentos antitumorais: quimioterapia, terapia direcionada e outros tratamentos medicamentosos dentro de 14 dias ou pelo menos 5 meias-vidas (o que for menor); Recebeu radioterapia em até 14 dias;
6. HBsAg ou HBcAb positivo e DNA do HBV maior que a faixa normal; O anticorpo do HCV é positivo e o RNA do HCV é maior que a faixa normal; Anticorpo HIV positivo; sífilis positiva; DNA de CMV positivo; HBsAg ou HBcAb positivo e DNA de HBV maior que a faixa normal; O anticorpo do HCV é positivo e o RNA do HCV é maior que a faixa normal; Anticorpo HIV positivo; sífilis positiva;

7. Sofria de alguma das seguintes doenças cardíacas:

   1. Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA);
   2. Nos 6 meses anteriores à inscrição, houve um infarto do miocárdio, ou uma cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM) ou cirurgia de implantação de stent foi realizada;
   3. História de arritmias ventriculares com necessidade de tratamento ou síncope inexplicável (excluindo casos causados ​​por vasovagal ou desidratação);
   4. História de cardiomiopatia não isquêmica grave;
8. Infecção incontrolável nas 2 semanas anteriores à inscrição;
9. Doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD) aguda de grau 2-4 ou GVHD crônica moderada a grave nas primeiras 4 semanas de inscrição;
10. Se ocorrer um acidente cerebrovascular ou convulsão nos primeiros 6 meses após a inscrição;
11. Doenças autoimunes ativas;
12. Evento de embolia venosa profunda ou arterial profunda nos últimos 6 meses antes da inscrição;
13. O mau controle da hipertensão durante a triagem é definido como pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg (os valores da pressão arterial são medidos com base na média de três leituras feitas com pelo menos 2 minutos de intervalo. Pacientes com pressão arterial ≥ 160/100mmHg na triagem inicial podem receber tratamento anti-hipertensivo, e se for obtido bom controle após o tratamento e pressão arterial<160/100mmHg, a inscrição pode ser realizada);
14. História de malignidade diferente de carcinoma cervical in situ totalmente tratado, carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, câncer de próstata local após cirurgia radical e carcinoma ductal in situ da mama após cirurgia radical;
15. (atenuada) Vacina viva ≤ 4 semanas antes da inscrição;
16. Ter participado de outros ensaios clínicos dentro de um mês ou cinco meias-vidas do medicamento (o que for menor) antes da inscrição;
17. Mulheres que estão grávidas ou amamentando e indivíduos do sexo masculino ou feminino que planejam ter filhos dentro de 1 ano após receberem infusão de células MC-1-50;
18. Outras situações consideradas pelo investigador inadequadas para participação no estudo.