Badania kliniczne komórek CAR-T ukierunkowanych na CD19 w nawrotowej/opornej na leczenie B-ALL

Kryteria włączenia:

1. Pacjent lub jego opiekun wyraża zgodę na udział w tym badaniu klinicznym i podpisuje ICF, wykazując zrozumienie celu i procedur tego badania klinicznego oraz chęć udziału w badaniu;
2. Wiek ≥ 18 lat (w tym próg), płeć bez ograniczeń;

3. Zdiagnozowano ostrą białaczkę limfoblastyczną z komórek B i spełniono jeden z następujących warunków:

   1. Oporny na leczenie B-ALL: Pacjenci z wczesną opornością na leczenie, u których po wstępnym rozpoznaniu nie uzyskano całkowitej remisji szpiku kostnego po dwóch cyklach leczenia systemowego pierwszego rzutu;

   2. Nawrót B-ALL:

      ① Wczesny nawrót po całkowitej remisji (< 12 miesięcy);

      ② Późny nawrót po całkowitej remisji (≥ 12 miesięcy) wymaga ponownego leczenia systemowego, ale jeśli nie uzyskano całkowitej remisji lub wczesna odpowiedź na leczenie jest słaba;

      ③ Doświadczyłeś 2 lub więcej nawrotów szpiku kostnego;

      ④ Nawrót po allogenicznym przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych;

   3. Do badania kwalifikują się osoby z chorobą z dodatnim chromosomem Philadelphia (Ph+), jeśli występuje u nich nawrót/oporność choroby pomimo leczenia co najmniej 2 różnymi inhibitorami kinazy tyrozynowej (TKI). (Uwaga: z wyjątkiem osób, które nie tolerują terapii TKI lub mają mutacje T315i);
4. Cytometria przepływowa potwierdza ekspresję CD19 w komórkach białaczkowych w szpiku kostnym. U osób leczonych wcześniej ukierunkowanymi przeciwciałami CD19 (takimi jak blinatumomab) odsetek komórek CD19-dodatnich w komórkach białaczkowych musi wynosić ≥ 90%;
5. Choroba morfologiczna szpiku kostnego (≥ 5% blastów);
6. Wynik ECOG 0-1;
7. Oczekiwany czas przeżycia dłuższy niż 12 tygodni;

8. Prawidłowa czynność nerek, wątroby, płuc i serca definiowana jako:

   1. Czynność serca: Echokardiografia wskazuje frakcję wyrzutową lewej komory ≥ 50%;
   2. Czynność nerek: kreatynina w surowicy ≤ 2,0 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min (wzór Cockcrofta Gaulta);
   3. Czynność wątroby: ALT i AST ≤ 3,0 × GGN (można obniżyć do ≤ 5,0 × GGN w przypadku jednoczesnego nacieku wątroby);
   4. Bilirubina całkowita ≤ 2,0 × GGN (zespół Gilberta wymaga bilirubiny całkowitej ≤ 3,0 × GGN);
   5. Czynność płuc: Nasycenie krwi tlenem wynosi ≥ 92% w stanie beztlenowym.
9. Brak poważnych zaburzeń psychicznych;
10. Spełniają standardy dotyczące aferezy lub pobierania krwi żylnej i nie mają innych przeciwwskazań do pobierania komórek;
11. Kobiety w wieku rozrodczym, które mają ujemny wynik testu ciążowego z krwi oraz wszystkie uczestniczki wyrażają zgodę na stosowanie niezawodnych i skutecznych metod antykoncepcji (z wyłączeniem antykoncepcji bezpiecznego okresu) w celu antykoncepcji w ciągu jednego roku od otrzymania wlewu komórek MC-1-50 od chwili podpisania świadomej zgody formularz. W tym między innymi: abstynencja, wszczepialne środki antykoncepcyjne zawierające progestagen, które mogą hamować owulację; Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD); Wewnątrzmaciczny system uwalniania hormonów; Wazektomia współmałżonka; Złożone hormonalne środki antykoncepcyjne, które mogą hamować owulację (doustne, dopochwowe i przezskórne); Progesteronowe środki antykoncepcyjne (doustne lub do wstrzykiwań), które mogą hamować owulację; Kiedy mężczyźni uprawiają seks z płodnymi kobietami, muszą zgodzić się na stosowanie mechanicznej antykoncepcji (takiej jak prezerwatywa plus pianka/żel/film/emulsja/czopek) o działaniu plemnikobójczym. Jednocześnie uczestnicy powinni zobowiązać się, że w ciągu roku od wlewu komórek nie będą oddawać komórek jajowych (oocytów, oocytów) ani plemników do celów wspomaganego rozrodu.

Kryteria wykluczenia:

1. Izolowana choroba pozaszpikowa;
2. Nieprawidłowości ośrodkowego układu nerwowego: zdefiniowane jako CNS-2 i 3 zgodnie z wytycznymi NCCN (uwaga: CNS-2 i 3 można poddać badaniu przesiewowemu, ale należy je leczyć i przywrócić do stanu CNS-1 przed chemioterapią limfodeplecyjną i infuzją);
3. Transformacja przewlekłej białaczki szpikowej w ostrą białaczkę bifenotypową;
4. Osoby, które otrzymały terapię CAR-T lub inne terapie komórkowe modyfikowane genetycznie;
5. Przed aferezą zastosowano następujące metody leczenia przeciwnowotworowego: chemioterapię, terapię celowaną i inne leki w ciągu 14 dni lub co najmniej 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy); Otrzymał radioterapię w ciągu 14 dni;
6. HBsAg lub HBcAb dodatni, a DNA HBV jest większe niż prawidłowy zakres; Przeciwciała HCV są dodatnie, a miano RNA HCV jest większe niż prawidłowy zakres; dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV; kiła dodatnia; CMV DNA dodatni; HBsAg lub HBcAb dodatni i DNA HBV jest większe niż prawidłowy zakres; Przeciwciała HCV są dodatnie, a miano RNA HCV jest większe niż prawidłowy zakres; dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV; kiła dodatnia;

7. Cierpiał na którąkolwiek z następujących chorób serca:

   1. zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Association (NYHA);
   2. w ciągu 6 miesięcy poprzedzających włączenie do badania przebyty zawał mięśnia sercowego, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) lub zabieg wszczepienia stentu;
   3. Komorowe zaburzenia rytmu wymagające leczenia lub niewyjaśnione omdlenia w wywiadzie (z wyjątkiem przypadków spowodowanych przez wazowagalię lub odwodnienie);
   4. Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna;
8. Niekontrolowana infekcja w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania;
9. Ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD) stopnia 2–4 ​​lub przewlekła GVHD o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w ciągu pierwszych 4 tygodni od włączenia do badania;
10. Jeśli w ciągu pierwszych 6 miesięcy od włączenia do badania wystąpi wypadek naczyniowo-mózgowy lub napad padaczkowy;
11. Aktywne choroby autoimmunologiczne;
12. Zatorowość żył głębokich lub tętnic głębokich w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rejestracją;
13. Słabą kontrolę nadciśnienia podczas badań przesiewowych definiuje się jako skurczowe ciśnienie krwi ≥ 160 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg (wartości ciśnienia krwi mierzone są na podstawie średniej z trzech odczytów wykonanych w odstępie co najmniej 2 minut). Pacjenci z ciśnieniem krwi ≥ 160/100 mmHg w początkowej fazie przesiewowej mogą otrzymać leczenie przeciwnadciśnieniowe, a w przypadku uzyskania dobrej kontroli po leczeniu i ciśnieniu <160/100 mmHg można przystąpić do włączenia);
14. Nowotwór złośliwy w wywiadzie inny niż w pełni wyleczony rak szyjki macicy in situ, rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, miejscowy rak prostaty po radykalnym zabiegu chirurgicznym i rak przewodowy in situ piersi po radykalnym zabiegu chirurgicznym;
15. (atenuowana) żywa szczepionka ≤ 4 tygodnie przed włączeniem;
16. Brałeś udział w innych badaniach klinicznych w ciągu jednego miesiąca lub pięciu okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy) przed włączeniem do badania;
17. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią oraz kobiety i mężczyźni planujący mieć dzieci w ciągu 1 roku od otrzymania wlewu komórek MC-1-50;
18. Inne sytuacje uznane przez badacza za nieodpowiednie do wzięcia udziału w badaniu.