Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Durvalumab a tremelimumab s nebo bez jaterní arteriální infuze chemoterapie v hepatocelulárním karcinomu (ALICE)

30. ledna 2026 aktualizováno: UNICANCER

Integrovaná randomizovaná studie fáze II/III porovnávající durvalumab a tremelimumab +/- hepatická arteriální infuzní chemoterapie s Gemoxem v hepatocelulárním karcinomu s vysokou nádorovou zátěží

Rakovina jater je vysoce smrtelná malignita a v západních zemích se stala stále důležitější. Léčba rakoviny jater je komplexní. U pokročilého onemocnění se jako první linie doporučuje dvě kombinace imunoterapií (atezolizumab-bevacizumab nebo durvalumab-tremelimumab). Výsledky u pacientů s vysokou nádorovou zátěží (trombóza portálu VP3 nebo VP4 nebo postižení jater> 50%) jsou méně působivé. Pro zlepšení výsledku pacientů jsou nezbytné inovativní kombinace.

Nedávno kontrolní studie prováděné v Asii zdůraznily přínos chemoterapie jaterní arteriální infuzí, zejména u pacientů s vysokou nádorovou zátěží. Studie včetně omezeného počtu pacientů ukázaly, že kombinace se zdá být proveditelná.

Alice je randomizovaná multicentrická studie fáze II/fáze III prováděná ve francouzských lékařských centrech, která vyhodnocuje účinnost a bezpečnost durvalumabu + tremelimumabu s nebo bez jaterního arteriálního infuzní chemoterapie režimu Gemox (Gemcitabin + oxaliplatin), u vysokých zatížení tumoru.

Oxaliplatina indukuje imunogenní buněčnou smrt a gemcitabin vyčerpává regulační imunitní buňky. Režim Gemoxu má tedy potenciál pro synergický účinek s imunoterapií v HCC.

Studie poskytne inovativní léčbu pacientům bez alternativy pro lokoregionální léčbu a s omezenými výsledky se skutečnou systémovou léčbou. Bude to také první studie o jaterní arteriální infuzi u těchto pacientů v západní populaci.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Studie Alice randomizuje 196 pacientů na přibližně 20 místech ve Francii, podle poměru 1: 1 a ve 2 krocích:

  • 90 pacientů bude nejprve zahrnuto do počáteční studie fáze II a porovnáno z hlediska ORR.
  • 106 dalších pacientů s zahrnutím pro fázi III a celková populace bude analyzována z hlediska celkového přežití.

Pro prvních 12 pacientů v experimentálním rameni bude plánována bezpečnostní fáze, aby bylo možné posoudit toleranci kombinace léčby. Nezávislá rada pro sledování studií (DSMB), s odbornými znalostmi a zkušenostmi v patologii a bez přímého zapojení do provádění studie, bude zřízena konkrétně pro zajištění optimálního sledování bezpečnosti.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

196

Fáze

  • Fáze 2
  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Francie
      • Bordeaux, Francie, 33604
        • Zatím nenabíráme
        • CHU de Bordeaux
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Jean-Frédéric BLANC, Professor
      • Clichy, Francie, 92110
        • Nábor
        • AP-HP Hôpital Beaujon
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Mohamed BOUATTOUR, Doctor
      • Dijon, Francie, 21079
        • Zatím nenabíráme
        • Centre Georges François Leclerc
        • Kontakt:
          • Sandrine TIAGO
          • Telefonní číslo: +33 3 45 34 80 51
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Francois GHIRINGHELLI, Professor
      • Marseille, Francie
      • Montpellier, Francie, 34295
        • Zatím nenabíráme
        • CHU de Montpellier
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Boris GUIU, Professor
      • Nantes, Francie, 44093
        • Zatím nenabíráme
        • CHU Hotel-Dieu
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Yann TOUCHEFEU, Professor
        • Kontakt:
      • Paris, Francie, 75014
        • Nábor
        • AP-HP Hôpital Cochin
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Anais VALLET-PICHARD, Doctor
      • Poitiers, Francie, 86000
        • Zatím nenabíráme
        • CHU de Poitiers
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Amina LARBI, Doctor
      • Rennes, Francie, 35042
        • Nábor
        • Centre Eugène Marquis
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Julien EDELINE, Professor
      • Strasbourg, Francie, 67091
        • Zatím nenabíráme
        • CHRU de Strasbourg
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Antonio SAVIANO, Doctor
      • Toulouse, Francie, 31400
        • Nábor
        • CHU de Rangueil
        • Kontakt:
        • Vrchní vyšetřovatel:
          • Jean-Marie PERON, Professor

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Věk ≥ 18 let,
  • Pacient s hepatocelulárním karcinomem (HCC), diagnostikovaný buď histologickými nebo radiologickými kritérii, jak je popsáno v kritériích EASL, pokud by nebyla bezpečně provedena žádná biopsie.
  • High-Tumorová zátěž, definována jako alespoň jedno ze tří kritérií: (i) VP4 PVTT, (ii) VP3 PVTT s postižením nádoru Bilobar a/nebo (iii) zapojení jater> 50% (jak je hodnoceno vyšetřovatelem). Je povoleno mimořádné rozpětí.
  • Child-pugh jaterní funkce
  • Stav výkonu Východní družstevní skupina Oncology Group (ECOG) 0 až 1
  • Musí mít délku života nejméně 12 týdnů
  • Tělesná hmotnost> 30 kg
  • Alespoň 1 léze, která nebyla dříve ozářená, se kvalifikuje jako cílová léze RECIST 1.1 (TL) na začátku. Hodnocení nádoru pomocí skenování počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetické rezonance (MRI) musí být provedeno do 28 dnů před randomizací

  • Adekvátní funkce orgánů a dřeně, jak je uvedeno v následujících laboratorních hodnotách

    1. Hemoglobin ≥ 7,5 g/dl. Účastníci s 7,5 g/dl <hemoglobin <9,0 g/dl s aktivním nebo chronickým krvácením, které mají být vyloučeny, musí být vyloučeny,
    2. Počet destiček ≥ 75 × 109/l,
    3. Absolutní počet neutrofilů (ANC ≥1,0 ​​× 109 /L)
    4. Creatance kreatininu> 40 ml/min (podle Cockcroft nebo MDRD vzorec)
    5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 5x Uln
    6. Sérový bilirubin ≤1,5 ​​x institucionální horní hranice normálního (ULN).
    7. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <2,3
  • Ženy s plodným potenciálem musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a ≥ 90 dní po poslední dávce studijního léčiva a mít negativní test těhotenství v moči nebo séru ≤ 7 dnů při první dávce studijního léčiva. V případě testu těhotenství v moči to musí být vysoce citlivý test těhotenství v moči.
  • Nesterilní muži musí být ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a po dobu ≥ 90 dnů po poslední dávce studijního léčiva. Sterilní samec je definován jako ten, pro který byla Azoospermie dříve prokázána ve vzorku spermatu jako definitivní důkaz neplodnosti. Samci se známým „nízkým počtem spermií“ (v souladu s „sub-ofentilitou“) se pro účely této studie nesmí považovat za sterilní.
  • Pacienti s muži a ženy musí souhlasit s tím, že během léčby a po dobu 180 dnů po zastavení léčby nedaří nebo bankovní sperma nebo vajíčka
  • Pacienti musí poskytnout souhlas ke studii podepsáním a datováním písemného formuláře informovaného souhlasu před jakýmikoli specifickými postupy, vzorkováním nebo analýzou. Když pacient fyzicky neschopný dát svůj písemný souhlas, může důvěryhodná osoba podle svého výběru, nezávislá na vyšetřovateli nebo sponzorovi, písemně potvrdit souhlas pacienta
  • Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a zkoušek, včetně sledování
  • Pacient přidružený k režimu sociálního zabezpečení

Kritéria pro vyloučení:

  • Předchozí systémová léčba (buď imunoterapie, antiangiogenika, chemoterapie nebo její kombinace)
  • Předchozí léčba jaterní arteriální infuzí chemoterapie
  • Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC.
  • Historie jaterní encefalopatie během posledních 6 měsíců nebo požadavku na léky, aby se prevenovaly nebo kontrolovaly encefalopatii (např. Žádná laktulóza, rifaximin atd. Pokud se používá pro účely jaterní encefalopatie).
  • Aktivní nebo předchozí zdokumentované gastrointestinální krvácení (GI; např. Ezofageální nebo krvácení vředu) během posledních 6 měsíců. Poznámka: U účastníků s anamnézou GI krvácení delší než 6 měsíců nebo hodnocených jako vysoké riziko varixů jícnu vyšetřovatelem, včetně hlavního trombózy kmenové portálové žilní trombózy, je zapotřebí nedávná endoskopie do 3 měsíců od zápisu a přiměřené endoskopické terapie podle institucionálních standardů.

  • Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protirakovinové terapie s výjimkou alopecie, vitiligo a laboratorních hodnot definovaných v kritériích zařazení

    1. Pacienti se stupněm ≥ 2 neuropatie budou po konzultaci s lékařem studie hodnoceni případ od případu.
    2. Pacienti s nevratnou toxicitou, která se neočekává, že budou zhoršeni léčbou durvalumabem nebo tremelimumabem, mohou být zahrnuti pouze po konzultaci se studijním lékařem.
  • Jakákoli souběžná chemoterapie, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Souběžné použití hormonální terapie pro podmínky související s rakovinou (např. Hormonální substituční terapie) je přijatelné.

  • Active or prior documented autoimmune or inflammatory disorders (including inflammatory bowel disease [e.g., colitis or Crohn's disease], diverticulitis [with the exception of diverticulosis], systemic lupus erythematosus, Sarcoidosis syndrome, or Wegener syndrome [granulomatosis with polyangiitis, Graves' disease, rheumatoid arthritis, hypophysitis, uveitida atd.]). Následuje výjimky z tohoto kritéria:

    1. Pacienti s vitiligo nebo alopecií
    2. Pacienti s hypotyreózou (např. Po Hashimotovi syndromu) stabilní na náhradě hormonu
    3. Jakýkoli chronický stav pokožky, který nevyžaduje systémovou terapii
    4. Pacienti bez aktivního onemocnění za posledních 5 let mohou být zahrnuti, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
    5. Pacienti s celiakií kontrolovaní samotnou stravou
  • Historie intersticiálního plicního onemocnění, neinfekční pneumonitidy nebo nekontrolovaných onemocnění včetně plicní fibrózy, akutních onemocnění plic
  • Historie leptomeningální karcinomatózy
  • Známé aktivní infekce hepatitidy, pozitivní virus viru hepatitidy C (HCV), povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV) (HBSAG) nebo jádro protilátky HBV (anti-HBC), při screeningu. Účastníci s minulostí nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost anti HBC a absence HBSAG) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze tehdy, pokud je polymerázová řetězová reakce negativní pro HCV RNA.
  • Je známo, že byl pozitivně testován na virus lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní protilátky HIV 1/2) nebo aktivní infekci tuberkulózy (klinické hodnocení, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a radiografické nálezy nebo testování tuberkulózy v souladu s místní praxí).
  • Nekontrolovaná interkulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické koopestivní srdeční selhání, nekontrolovanou hypertenzi, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiálního onemocnění plic, vážného chronického gastrointestinálního stavů spojeného s diarhea
  • Průměrný QT interval korigován na srdeční frekvenci pomocí Fridericiaova vzorce (QTCF) ≥ 470 ms vypočtených ze 3 EKG (do 15 minut po 5 minutách od sebe)

  • Současné nebo předchozí použití imunosupresivních léků do 14 dnů před první dávkou durvalumabu nebo tremelimumabu. Následuje výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. Intra artikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahují << 10 mg/den >> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace pro reakce přecitlivělosti (např. CT Scan Premedication)
  • Přijetí živé oslabené vakcíny do 30 dnů před první dávkou studie
  • Historie transplantace alogenního orgánu nebo pacient s úmyslem transplantace
  • Hlavní chirurgický zákrok (jak je definován vyšetřovatelem) do 28 dnů před první dávkou studijního léčiva. Poznámka: Je přijatelná místní chirurgie izolovaných lézí pro paliativní záměr
  • Předchozí malignita aktivní během předchozích 5 let inkluze, s výjimkou místně léčitelných rakovin považovaných za vyléčené nebo úspěšně resekované, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo rakoviny žaludku nebo karcinom v situu prostaty, děložního čípku nebo karcinomů prsu. Během léčebného období není povolena jakákoli onkologická doprovodná léčba.
  • Známá alergie nebo přecitlivělost na některou ze studijních léků nebo jakékoli ze studijních lékových pomocných látek
  • Pacienti, kteří jsou těhotnými nebo kojení nebo pacienti s mužskými nebo ženami s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni použít účinnou antikoncepci od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie Durvalumab nebo 180 dní po poslední dávce durvalumabu a kombinované terapie tremelimumabem.
  • Účast na další terapeutické studii do 30 dnů před začleněním studie
  • Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii DurValumab a/nebo Tremelimumab bez ohledu na přiřazení léčebného ramene.
  • Souběžný zápis do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během sledovacího období intervenční studie
  • Pacienti zbavení své svobody nebo pod ochrannou vazbou nebo opatrovnictví
  • Pacienti nemohou dodržovat protokol z geografických, sociálních nebo psychologických důvodů nebo psychiatrických nemocí/sociálních situací, které by omezily dodržování požadavků na studium, což podstatně zvýšilo riziko vzniku AE nebo ohrožení schopnosti pacienta poskytnout písemný informovaný souhlas

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Paže a
DurValumab + tremememumab (jediná dávka), kombinovaná s jaterní arteriální infuzní chemoterapií (HAIC) gemcitabinu + oxaliplatiny (režim Gemox)
Lék: Durvalumab plus tremelimumab

Systémová infuze:

Tremelimumab 300 mg, jediná dávka při cyklu 1 durvalumab 1500 mg v cyklu 1, pak každé 4 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Durvalumab a Tremelimumab budou dodány během jedné angiografie. Je také povolen implantovatelný katétr.

Infuze Durvalumab začne 1 hodinu po skončení infuze tremelimumabu.

Lék: HAIC (Gemox)

Jaterní arteriální infuze chemoterapie (HAIC):

Gemcitabin 1000 mg/m² po dobu 30 minut, následovaný oxaliplatinem 100 mg/m² po 2 hodiny. Podávané každé 2 týdny po dobu 4 cyklů. Když se cyklus durvalumabu shoduje s infuzí HAIC, bude HAIC dodán ve stejný den.
Aktivní komparátor: Paže b
Durvalumab + trememelimumab (jediná dávka)
Lék: Durvalumab plus tremelimumab

Systémová infuze:

Tremelimumab 300 mg, jediná dávka při cyklu 1 durvalumab 1500 mg v cyklu 1, pak každé 4 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelná toxicita.

Durvalumab a Tremelimumab budou dodány během jedné angiografie. Je také povolen implantovatelný katétr.

Infuze Durvalumab začne 1 hodinu po skončení infuze tremelimumabu.

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Fáze II: Míra objektivní odezvy podle RECIST 1.1
Časové okno: Od data randomizace do data první zdokumentované progrese a až 6 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Podíl pacientů s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí podle RECIST 1.1
Od data randomizace do data první zdokumentované progrese a až 6 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Fáze III: Celkové přežití
Časové okno: Od data randomizace do data úmrtí až do 18 měsíců po randomizaci posledního pacienta
Čas mezi randomizací a smrtí z jakékoli příčiny
Od data randomizace do data úmrtí až do 18 měsíců po randomizaci posledního pacienta

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Bezpečnost kombinace imunitní terapie a HAIC
Časové okno: Od prvního studijního léčby do 30 dnů po posledním podávání studijní léčby

Bude hodnoceno:

  • Frekvence omezení toxicity (LT), ke které dochází během kombinované fáze (prvních 12 týdnů). LT je definována jako jakákoli toxicita související s experimentálním léčivem, která vede k definitivnímu přerušení léčby.
  • Frekvence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s léčbou podle NCI-CTCA V5.0
Od prvního studijního léčby do 30 dnů po posledním podávání studijní léčby
Přežití bez progrese
Časové okno: Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného postupu nebo datu úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane první, až 18 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Definováno jako zpoždění mezi datem randomizace a datem prvního postupu nebo smrti z jakékoli příčiny. Progrese bude hodnocena prostřednictvím RECIST 1.1 a Mrecist.
Od data randomizace do data prvního zdokumentovaného postupu nebo datu úmrtí z jakékoli příčiny, podle toho, co nastane první, až 18 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Fáze II: Celkové přežití
Časové okno: Od data randomizace do data úmrtí až do 18 měsíců po randomizaci posledního pacienta
Definované jako zpoždění mezi randomizací a smrtí z jakékoli příčiny.
Od data randomizace do data úmrtí až do 18 měsíců po randomizaci posledního pacienta
Fáze III: Míra objektivní odezvy
Časové okno: Od data randomizace do data první zdokumentované progrese a až 6 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Definován jako podíl pacientů s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí podle RECIST 1.1
Od data randomizace do data první zdokumentované progrese a až 6 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Zdravotní kvalita života (HRQOL) měřená dotazníkem EORTC QLQ-C30
Časové okno: Od data randomizace a do data prvního zdokumentovaného postupu, až 18 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Kvalita života bude hodnocena pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30, na začátku a každé 2 měsíce do progrese onemocnění nebo ukončení studie
Od data randomizace a do data prvního zdokumentovaného postupu, až 18 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Zdravotní kvalita života (HRQOL) měřená dotazníkem EORTC HCC-18
Časové okno: Od data randomizace a do data prvního zdokumentovaného postupu, až 18 měsíců po zahrnutí posledního pacienta
Kvalita života bude hodnocena pomocí dotazníku EORTC HCC-18, na začátku a každé 2 měsíce do progrese onemocnění nebo ukončení studie
Od data randomizace a do data prvního zdokumentovaného postupu, až 18 měsíců po zahrnutí posledního pacienta

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

UNICANCER

Spolupracovníci

AstraZeneca

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Julien EDELINE, Professor, Centre Eugène Marquis
  • Ředitel studie: Laure Monard, UNICANCER

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

14. listopadu 2025

Primární dokončení (Odhadovaný)

14. září 2029

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. září 2030

Termíny zápisu do studia

První předloženo

9. března 2025

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

24. března 2025

První zveřejněno (Aktuální)

1. dubna 2025

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

3. února 2026

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

30. ledna 2026

Naposledy ověřeno

1. ledna 2026

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • UC-GIG-2406
  • 2024-514912-28-00 (Ctis)

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

NE

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Klinické studie na Hepatocelulární karcinom

Klinické studie na Durvalumab plus tremelimumab

Prohledejte podobné pokusy

Sponzoři a spolupracovníci

Zdravotní podmínky

Drogové intervence

CROs by country

CROs in Japan

Podmínky

Vzácné nemoci

Drogové intervence

Doplňky stravy

Sponzor / Spolupracovníci

Místa

Předplatit