Zkouška oxidu uhelnatého s nízkou dávkou (HBI-002) za účelem vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, PK a biomarkerů u Parkinsonovy choroby (LoCaMoTE-PD)

Kritéria pro zařazení:

Před zapsáním do studie musí subjekty splňovat následující kritéria:

1. Podepsaný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku 40-80 let
3. Nekuřák po dobu nejméně 5 let s kouřením definovaným jako používání uzených produktů (např. tabák, marihuana, vaping nebo jiné)
4. Žádné kouření doma (tj. nežije s kuřákem)
5. Tělesná hmotnost mezi 60 kg a 110 kg (inkluzivní) a s BMI menší než 30 kg/m2 při screeningu a základní linii
6. Diagnóza PD podle Society pro poruchu pohybu do 60 měsíců po screeningu
7. Stage Hoehn a Yahr ≤ 3
8. Terapie PD: Použití ≥100 mg TID s okamžitým uvolňováním levodopy s dalším karbidopa/levodopem nebo jinými antiparkinsonskými léky (např. Agonisté dopaminu [např. Pramipexol, ropinirol, rotigotin] a monoamin oxidáza inhibitory [např. Seegilin nebo rasagilin])) po dobu ≥ 30 dnů stabilního dávkování
9. Dobrá klinická reakce na terapii levodopy podle názoru vyšetřovatele na místě
10. Negativní těhotenský test u žen s plodným potenciálem

11. V případě potřeby musí být subjekty ochotni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce po celou dobu studie a poté 45 dní poté

    1. Mužské subjekty, bez vazektomie, jejichž partner má potenciál s porodem, musí používat kondom a mít pokyny, aby jejich partnerka měla používat jinou formu antikoncepce, jako je IUD, bránice se spermicidem, orální antikoncepcí, injekční progesteron progesteron, subdermální implantát nebo tubulární ligant nebo tubulární ligant
    2. Ženské subjekty s plodničním potenciálem (ne chirurgicky sterilizované a méně než jeden rok po menopauze) by měly používat lékařsky přijímanou formu antikoncepce, jako je IUD, diafragma spermicidy, perorální antikoncepce, injekční progesteron, subdermální implantát nebo tubulární, a být instruováni kondomózovaným, pokud ne visectomizovaným, pokud ne visamolizovaným, pokud ne visalizovaným.

12. Subjekty musí být zdravé, jak je definováno následujícím.

    1. Funkce jater: Alanin transamináza (ALT) a aspartát transamináza (AST) ≤ 2x Uln
    2. Celkový bilirubin ≤ 1,5x Uln
    3. Funkce ledvin: Clearance kreatininu v normálním rozsahu, jak je hodnoceno výpočtem Cockcroft a Gault
    4. Hladina karboxyhemoglobinu žilním plynem v krvi ≤ 2,5%
    5. Absence současných klinicky relevantních abnormalit identifikovaných podrobnou anamnézou lékařské anamnézy, úplnému fyzikálnímu vyšetření včetně krevního tlaku, rychlosti pulsů a měření respirační frekvence, 12-vedoucí EKG a klinických laboratorních testů (hematologie a klinické chemie), jak bylo stanoveno vyšetřovatelem místa.
    6. HbA1C <6,5%
13. Subjekty musí mít studovaného partnera, který může pozorovat subjekt po dobu nejméně 4 hodin po dávkování doma (neklinické dny), aby sledoval indikace toxicity CO.

Kritéria pro vyloučení:

Subjekty, které splňují některá z následujících kritérií, budou pro účast ve studii způsobilé:

1. Klinické příznaky indikující parkinsonský syndrom jiný než idiopatický PD, konkrétně:

   1. Atypický parkinsonismus, včetně parkinsonismu v důsledku léků, metabolických poruch, encefalitidy, cerebrovaskulárního onemocnění, normálního tlaku hydrocefalus nebo jiného neurodegenerativního onemocnění.
   2. Supranukleární pohled obr
   3. Známky demence (MOCA <22)
   4. Historie opakovaných tahů s postupným vývojem parkinsonovských prvků
   5. Historie opakovaného zranění hlavy
   6. Historie určité encefalitidy
   7. Cerebelární znaky
   8. Včasné přísné autonomní zapojení
   9. Babinski Sign je přítomen
2. Dysfagie s kapalinami
3. Historie expozice nebo současné léčby neuroleptickými léky.
4. Historie demence
5. Nasycení kyslíkem transkutánním měřením ≤ 95% potvrzeno při opakovaném hodnocení (kdykoli před první dávkou)
6. Klinicky významné abnormality EKG (prodloužený QTC větší než normální rozmezí, detekovaná arytmie, bradykardie <45 bpm, tachykardie> 120 bpm, AV blok [sekundu nebo větší stupeň], válcový blok) nebo vitální nebo více než 90 mm dolní tlak) nebo nad více než 90 mm, nižší, než 50 mm, než 50 mm, než 50 mm, než 50 mm, než 50 mm, než je 500 mm. Ohodnoťte méně než 45 nebo vyšší 100 bpm nebo arytmie), jak je stanoveno vyšetřovatelem místa.
7. Selhání ledvin vyžadující renální substituční terapii

8. Historie:

   1. Vážná kardiovaskulární onemocnění

      • Historie anginy pectoris
      • Historie infarktu myokardu nebo srdečního selhání (NYHA od II do IV), nedostatečnost myokardu, symptomatická městnavá srdeční selhání s dokumentovanou ejekční frakcí pod 45%
      • Historie vážné srdeční arytmie jiná než stabilní fibrilace síní
      • Historie mrtvice nebo okluzivního periferního vaskulárního onemocnění, mozkové vazospasmus
   2. Strukturální onemocnění mozku nebo cerebrovaskulární onemocnění s klinickým významem, včetně intrakraniální léze pro okupování prostoru
   3. Těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze
   4. Těžké plicní onemocnění (astma, COPD, další)
   5. Specifické psychiatrické poruchy, včetně halucinací, klamů, patologických hazardních her, zneužívání alkoholu nebo návykových látek nebo závislosti
   6. Diabetes mellitus typu 1 nebo 2. typu, zhoršená tolerance glukózy, metabolický syndrom, nástup zralosti diabetes mladých a gestační diabetes.
   7. Plicní infiltrát nebo pneumonie do 6 měsíců před screeningem nebo akutní infekcí do 14 dnů od screeningu
   8. Záchvaty / epilepsie
   9. Autoimunitní onemocnění vyžadující předepsanou imunomodulační terapii
9. Zneužívání nebo závislosti na alkoholu do jednoho roku před screeningem nebo pravidelným užíváním alkoholu do šesti měsíců před screeningovou návštěvou (definované jako více než 14 jednotek alkoholu týdně; 1 jednotka = 150 ml vína, 360 ml piva nebo 45 ml 40% alkoholu)
10. Historie zneužívání nebo závislosti
11. Pozitivní výsledek na obrazovce léčiva pro THC, kokain, opiáty/opioidy a metamfetamin
12. Historie rakoviny, s výjimkou adekvátně ošetřených bazálních buněk nebo spinocelulárních karcinomu kůže více než 3 měsíce před
13. Subjekt na bydliště kyslíku
14. Pozitivní HBSAG, AHCV nebo AHIV
15. Pozitivní test SARS-CoV-2 do 10 dnů před studiem léčby
16. Úbytek na váze nebo zisk více než 5 kg do 3 měsíců od screeningu
17. Febrilní nebo infekční nemoc do 10 dnů před studiem léčby drogy
18. Mírná nebo závažnější deprese (geriatrická deprese (GDS) ≥9)
19. Pokus o sebevraždu nebo sebevražedné myšlenky do pěti let (stupnice hodnocení závažnosti Columbia-Suicide (C-SSR) definovaná jako zodpovězení ano na položky 4 nebo 5 na C-SSR nebo historii pokusu o sebevraždu v předchozích 5 letech nebo podle názoru vyšetřovatele na vážné riziko sebevraždy.
20. Pozitivní těhotenský test nebo kojení u žen
21. Léčba vyšetřovacím léčivem nebo zdravotnickým zařízením v delších 60 dnech nebo deseti poločasech vyšetřovacího agenta
22. Současná účast nebo předchozí účast do 60 dnů před screeningem v další studii klinických léčiv nebo zdravotnických prostředků
23. Přetrvávající anémie s hemoglobinem <9 g/dl
24. Krevní transfúze do 42 dnů před prvním podáváním studijního léčiva
25. Vystavení jakékoli živé vakcíně do 28 dnů před správou léčiva
26. Sykopa nebo jiná příčina ztráty vědomí během posledních 2 let
27. Neochotné nebo neschopné reagovat na následné telefonní hovory
28. Neochotný nebo neschopný komunikovat se zaměstnanci studia telefonicky
29. Neochotný nebo neschopný splnit požadavky protokolu
30. Jakákoli shodná onemocnění nebo stav, který podle názoru vyšetřovatele na místě zmást hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti HBI-002
31. Jiná těžká akutní nebo chronická lékařská nebo psychiatrická stav nebo laboratorní abnormalita, která může zvýšit riziko spojené s účastí na studii nebo vyšetřovací správou produktů nebo může narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku vyšetřovatele na místě by učinilo předmět nevhodný pro vstup do studie
32. Historie alergických reakcí na jakýkoli pomocné látky

33. Kontraindikace rutinní bederní punkci

    1. Historie trombocytopenie (počet destiček <100 000)
    2. Historie koagulopatie (INR> 1,3, ptt> uln)
    3. Současné použití warfarinu nebo jiných antikoagulantů nebo klopidogrelu (Plavix)
    4. Historie bederní chirurgie nebo těžké páteřní artritidy
    5. Infekce na místě LP (může být zahrnuta po vyřešení)