Studio di monossido di carbonio a basso dosaggio (HBI-002) per valutare la sicurezza, la tollerabilità, la PK e i biomarcatori nella malattia di Parkinson (LoCaMoTE-PD)

Criteri di inclusione:

I soggetti devono soddisfare i seguenti criteri prima di essere iscritti allo studio:

1. Consenso informato firmato.
2. Maschio o femmina 40-80 anni di età
3. Non fumatore per almeno 5 anni con fumo definito come l'uso di prodotti affumicati (ad es. tabacco, marijuana, svapo o altro)
4. Non fumare in casa (ad es. non vivere con un fumatore)
5. Peso corporeo tra 60 kg e 110 kg (inclusivo) e con BMI inferiore a 30 kg/m2 allo screening e al basale
6. Diagnosi di PD secondo la società del disturbo del movimento entro 60 mesi dallo screening
7. Stadio Hoehn e Yahr ≤ 3
8. Terapia PD: Uso di ≥100 mg TID Levodopa a rilascio immediato con ulteriore carbidopa/levodopa o altri farmaci antiparkinsoniani (ad es. Agonisti della dopamina [ad es. Pramipexole, ropinirolo, rotigotina] e inibitori della monoamina ossidasi [ad es. Selegilina o rasagilina]) per ≥30 giorni di dosaggio stabile
9. Buona risposta clinica alla terapia con levodopa nell'opinione dello investigatore del sito
10. Test di gravidanza negativa per le femmine del potenziale di gravidanza

11. Se del caso, i soggetti devono essere disposti a utilizzare un metodo di contraccezione altamente efficace per la durata dello studio e per 45 giorni successivamente

    1. I soggetti maschili, senza vasectomia, il cui partner è di potenziale di gravidanza, devono usare un preservativo ed essere istruiti che il loro partner femmina dovrebbe usare un'altra forma di contraccezione come un IUD, diaframma con spermicida, contraccettivo orale, progesterone iniettabile
    2. I soggetti femminili di potenziale di gravidanza (non sterilizzato chirurgicamente e meno di un anno dopo la menopausa) dovrebbero usare una forma di contraccezione accettata dal punto di vista medico come un IUD, un diaframma con spermicida, contraccettivo orale, iniettabile progesterone, impianto subdermico o una legatura tubale e essere istruiti che i loro partner maschili debbano usare un contraccettivo orale, se non iniettabili.

12. I soggetti devono essere sani come definiti da quanto segue.

    1. Funzione epatica: alanina transaminasi (ALT) e aspartato transaminasi (AST) ≤ 2x Uln
    2. bilirubina totale ≤ 1,5x ULN
    3. Funzione renale: clearance della creatinina entro l'intervallo normale come valutato da Cockcroft e Gault Calculation
    4. Livello carbossiemoglobina mediante gas ematico venoso ≤ 2,5%
    5. L'assenza di attuali anomalie clinicamente rilevanti identificate da una storia medica dettagliata, esame fisico completo tra cui pressione arteriosa, frequenza di impulsi e misurazione della frequenza respiratoria, ECG a 12 ledi e test di laboratorio clinico (ematologia e chimici clinici), come determinato dall'investigatore del sito.
    6. HbA1c <6,5%
13. I soggetti devono avere un partner di studio in grado di osservare l'argomento per almeno 4 ore dopo il dosaggio a casa (giorni non clinici) al fine di monitorare le indicazioni di tossicità da CO.

Criteri di esclusione:

I soggetti che soddisfano uno dei seguenti criteri non saranno ammissibili alla partecipazione allo studio:

1. Segni clinici che indicano una sindrome parkinsoniana diversa dal PD idiopatico, in particolare:

   1. Parkinsonismo atipico, incluso il parkinsonismo dovuto a farmaci, disturbi metabolici, encefalite, malattia cerebrovascolare, idrocefalo a pressione normale o altre malattie neurodegenerative.
   2. Paralisi dello sguardo sopranucleare
   3. Segni di demenza (MOCA <22)
   4. Storia di colpi ripetuti con progressione graduale delle caratteristiche parkinsonian
   5. Storia di ripetute lesioni alla testa
   6. Storia di encefalite definita
   7. Segni cerebellari
   8. Primo coinvolgimento autonomo grave
   9. Segno Babinski presente
2. Disfagia con liquidi
3. Storia di esposizione al trattamento o attuale con farmaci neurolettici.
4. Storia della demenza
5. Saturazione di ossigeno mediante misurazione transcutanea ≤ 95% confermata sulla valutazione ripetuta (in qualsiasi momento prima della prima dose)
6. Anomalie ECG clinicamente significative (QTC prolungata maggiore di una gamma normale, aritmia rilevata, bradicardia <45 bpm, tachicardia> 120 bpm, blocco AV [secondo o maggiore grado di branco di branco) o più angoli di pressione del cuore elaborali Meno di 45 o superiori a 100 bpm o aritmia), come determinato dall'investigatore del sito.
7. Insufficienza renale che richiede terapia sostitutiva renale

8. Storia di:

   1. Malattie cardiovascolari gravi

      • Storia di angina pectoris
      • Storia di infarto miocardico o insufficienza cardiaca (NYHA da II a IV), insufficienza miocardica, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica con una frazione di eiezione documentata inferiore al 45%
      • Storia di grave aritmia cardiaca diversa dalla fibrillazione atriale stabile
      • Storia di ictus o malattia vascolare periferica occlusiva, vasospasmo cerebrale
   2. Malattia del cervello strutturale o malattia cerebrovascolare con significato clinico, inclusa la lesione intracranica che si occupa
   3. Grave ipertensione arteriosa non controllata
   4. Grave malattia polmonare (asma, BPCO, altro)
   5. Disturbi psichiatrici specifici, tra cui allucinazioni, delusioni, gioco d'azzardo patologico, abuso di alcol o di sostanza o dipendenza
   6. Diabete mellito di tipo 1 o di tipo 2, tolleranza al glucosio compromessa, sindrome metabolica, diabete di insorgenza di maturità dei giovani e diabete gestazionali.
   7. Infiltrato polmonare o polmonite entro 6 mesi prima dello screening o dell'infezione acuta entro 14 giorni dallo screening
   8. Convulsioni / epilessia
   9. Malattia autoimmune che richiede terapia immunomodulatore prescritta
9. Abuso di alcol o dipendenza entro un anno prima dello screening o dell'uso regolare di alcol entro sei mesi prima della visita di screening (definita come più di 14 unità di alcol a settimana; 1 unità = 150 ml di vino, 360 ml di birra o 45 ml di alcol)
10. Storia dell'abuso di droghe o della dipendenza
11. Risultato positivo sullo schermo del farmaco per THC, cocaina, oppiacei/oppioidi e metanfetamina
12. Storia del cancro, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattate con la pelle più di 3 mesi prima
13. Soggetto su ossigeno domiciliare
14. HBSAG positivo, AHCV o AHIV
15. Test positivo SARS-COV-2 entro 10 giorni prima del trattamento farmacologico dello studio
16. Perdita di peso o guadagno di oltre 5 kg entro 3 mesi dallo screening
17. Malattia febbrile o infettiva entro 10 giorni prima del trattamento farmacologico di studio
18. Depressione moderata o più grave (scala di depressione geriatrica (GDS) ≥9)
19. Tentativo di suicidio o ideazione suicidaria entro cinque anni (scala di valutazione della gravità della Columbia-Suicide (C-SSRS) definita come risposta sì agli oggetti 4 o 5 sui C-SSR, o storia del tentativo di suicidio nei precedenti 5 anni o, secondo lo investigatore, a grave rischio di suicidio.
20. Test di gravidanza positivo o allattamento al seno per le femmine
21. Trattamento con un farmaco investigativo o un dispositivo medico entro più a lungo di 60 giorni o dieci emivite dell'agente investigativo
22. Partecipazione simultanea o partecipazione precedente entro 60 giorni prima dello screening in un altro farmaco clinico o studio di dispositivi medici
23. Anemia persistente con emoglobina <9 g/dl
24. Trasfusione di sangue entro 42 giorni prima della prima somministrazione del farmaco di studio
25. Esposizione a qualsiasi vaccino vivente entro 28 giorni prima dello studio della somministrazione di farmaci
26. Sincope o altra causa di perdita di coscienza negli ultimi 2 anni
27. Non disposto o incapace di rispondere alle telefonate di follow-up
28. Non disposto o incapace di comunicare con il personale del sito di studio per telefono
29. Non disposto o incapace di rispettare i requisiti del protocollo
30. Qualsiasi malattia o condizione coincidente che, secondo il parere dell'investigatore del sito, confonderà la valutazione della sicurezza o dell'efficacia HBI-002
31. Altre condizioni mediche acute o croniche o psichiatriche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti investigativi o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, nel giudizio dell'investigatore del sito, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso nello studio
32. Storia di reazioni allergiche a uno qualsiasi degli eccipienti del prodotto farmaceutico

33. Controindicazioni a una foratura lombare di routine

    1. Storia della trombocitopenia (conta piastrinica <100.000)
    2. Storia della coagulopatia (INR> 1.3, PTT> Uln)
    3. Uso attuale di warfarin o altri anticoagulanti o clopidogrel (Plavix)
    4. Storia di chirurgia lombare o artrite spinale grave
    5. Infezione nel sito LP (può essere incluso una volta risolto)