Hodnocení přípravku Xaluritamig u dospělých, dospívajících a dětí s relabujícím nebo refrakterním Ewingovým sarkomem (EWS)

Kritéria pro zařazení:

1. Část 1: hodnotitelné onemocnění podle RECIST v1.1, jak určil místní vyšetřovatel.

   Část 2: měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1, jak určil místní vyšetřovatel.

2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený EWS s molekulárním důkazem translokace EWSR1 s genem rodiny E26 transformačně specifické (ETS), např. FLI1, ETS-related gene [ERG]) pomocí sekvenování nové generace (na základě lokálního testování).
3. Recidivující nebo refrakterní EWS po alespoň 1 linii chemoterapie (včetně léčby antracyklinem a alespoň 1 alkylačním činidlem).

4. Výkonnostní stav:

   1. Karnofského skóre ≥ 70 % pro účastníky ≥ 16 let.
   2. Lanskyho skóre ≥ 70 % pro účastníky < 16 let.

5. Dostatečná funkce orgánů, definovaná následovně:

   a. Hematologická funkce: i. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10⁹/l, za předpokladu, že:

   • účastník nedostal krátkodobou podpůrnou léčbu růstovými faktory do 7 dnů před screeningovým vyšetřením, a
   • účastník nedostal dlouhodobou podpůrnou léčbu růstovými faktory do 14 dnů před screeningovým vyšetřením.

   ii. Počet trombocytů ≥ 75 x 10⁹/l, za předpokladu, že:

   • účastník nedostal transfuzi trombocytů do 7 dnů před screeningovým vyšetřením, a

   • účastník nedostal stimulační činidlo pro trombocyty do 14 dnů před screeningovým vyšetřením.

     b. Ledvinová funkce: i. Odhadovaná glomerulární filtrace na základě výpočtu Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) ≥ 30 ml/min/1,73 m² pro účastníky ≥ 18 let.

   ii. Odhadovaná glomerulární filtrace na základě výpočtu Schwartz (2009) ≥ 30 ml/min/1,73 m² pro účastníky < 18 let.

   c. Jaterní funkce: i. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 3 x horní hranice normy (HHN) (nebo ≤ 5 x HHN pro účastníky s jaterními metastázami).

   ii. Celkový bilirubin (TBL) ≤ 1,5 x HHN (pokud není spojen s Gilbertovým nebo Meulengrachtovým syndromem).

   d. Plicní funkce: i. Bazální saturace kyslíkem > 92 % v pokojovém vzduchu v klidu a bez dodatečného kyslíku.

   e. Srdeční funkce: i. Ejekční frakce levé komory ≥ 50 %. Pokud nelze ejekční frakci levé komory změřit, pak frakční zkrácení levé komory ≥ 28 %.

6. Účastníci s reprodukčním potenciálem musí používat protokolem specifikovanou antikoncepci k prevenci těhotenství během léčby a po dobu dalších 6 měsíců po poslední dávce xaluritamigu.

Kriteria pro vyloučení:

1. Neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální onemocnění. Účastníci s anamnézou léčených metastáz CNS jsou způsobilí, pokud existuje rentgenologický důkaz zlepšení po ukončení cílené terapie CNS a žádný důkaz mezitímní progrese mezi ukončením cílené terapie CNS a screeningovou rentgenologickou studií.
2. Anamnéza jiného maligního onemocnění v posledních 2 letech, s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem s nízkým rizikem recidivy (přibližně < 10 %) a bez známého aktivního onemocnění přítomného >1 rok před zařazením.
3. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu (kromě fyziologické náhradní terapie adrenálními hormony) v posledních 2 letech, nebo jakákoli jiná onemocnění vyžadující imunosupresivní léčbu během studie. Účastníci s diabetem 1. typu, vitiligem, psoriázou, hypo- nebo hyperfunkcí štítné žlázy nevyžadující imunosupresivní léčbu jsou povoleni.

4. Účastníci, kteří dostali protinádorovou léčbu podanou v následujících minimálních vyplavovacích obdobích před první dávkou xaluritamigu:

   1. Cytotoxická chemoterapie: 21 dní.
   2. Malé molekuly včetně inhibitorů tyrozinkinázy: 7 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
   3. Monoklonální protilátky, inhibitory imunitních checkpointů, bispecifické protilátky a další biologické látky: 28 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je kratší.
   4. Buněčné terapie včetně terapie T-buněk s chimérickým antigenním receptorem (CAR-T), adoptivní terapie T-buňkami: 56 dní.
   5. Radioterapie: 14 dní pro fokální terapii, 28 dní pro rozsáhlou terapii nebo zahrnující > 30 % kostní dřeně.
   6. Transplantace kmenových buněk: 12 týdnů pro autologní, 6 měsíců pro alogenní, bez aktivního onemocnění štěpu proti hostiteli.
   7. Jakákoli jiná terapie nebo zkoumaná látka: 28 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší.
5. Potřeba chronické systémové kortikosteroidní terapie (dávka prednisonu > 10 mg/den [> 0,25 mg/kg/den pokud < 40 kg] nebo ekvivalent) nebo jakékoli jiné imunosupresivní terapie (včetně terapie proti tumor nekrotizujícímu faktoru α (TNFα)), pokud nebyla ukončena (s adekvátním snižováním dávky) do 28 dnů před první dávkou xaluritamigu.
6. V současnosti těhotná (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojící nebo plánující otěhotnět, darovat vajíčka nebo kojit během studie až do dalších 6 měsíců po poslední dávce studijní intervence.
7. Nechtění zdržet se darování spermatu během léčby a po dobu dalších 6 měsíců po poslední dávce xaluritamigu.