Bewertung von Xaluritamig bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern mit rezidivierendem oder refraktärem Ewing-Sarkom (EWS)

Einschlusskriterien:

1. Teil 1: evaluierbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1, bestimmt durch den Studienleiter vor Ort.

   Teil 2: messbare Erkrankung gemäß RECIST v1.1, bestimmt durch den Studienleiter vor Ort.

2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes EWS mit molekularem Nachweis einer EWSR1-Translokation mit einem E26-Transformationsspezifischen (ETS)-Familien-Gen (z. B. FLI1, ETS-related gene [ERG]) mittels Next-Generation-Sequenzierung (basierend auf lokaler Testung).
3. Rezidiviertes oder refraktäres EWS nach mindestens einer Chemotherapielinie (einschließlich Behandlung mit einem Anthrazyklin und mindestens einem Alkylans).

4. Performance-Status:

   1. Karnofsky ≥ 70 % für Teilnehmer ≥ 16 Jahre.
   2. Lansky ≥ 70 % für Teilnehmer < 16 Jahre.

5. Ausreichende Organfunktion, definiert wie folgt:

   a. Hämatologische Funktion: i. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 × 10⁹/L, sofern:

   • der Teilnehmer innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening keine kurz wirksame Wachstumsfaktor-Unterstützung erhalten hat, und
   • der Teilnehmer innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening keine langwirksame Wachstumsfaktor-Unterstützung erhalten hat.

   ii. Thrombozytenzahl ≥ 75 × 10⁹/L, sofern:

   • der Teilnehmer innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening keine Thrombozytentransfusion erhalten hat, und

   • der Teilnehmer innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening kein Thrombozyten-stimulierendes Mittel erhalten hat.

     b. Nierenfunktion: i. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf der Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-Berechnung ≥ 30 mL/min/1,73 m² für Teilnehmer ≥ 18 Jahre.

   ii. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate basierend auf der Schwartz (2009)-Berechnung ≥ 30 mL/min/1,73 m² für Teilnehmer < 18 Jahre.

   c. Leberfunktion: i. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache obere Normgrenze (ULN) (oder ≤ 5-fache ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen).

   ii. Gesamtbilirubin (TBL) ≤ 1,5-fache ULN (sofern nicht im Zusammenhang mit Morbus Gilbert oder Meulengracht-Krankheit).

   d. Lungenfunktion: i. Basale Sauerstoffsättigung > 92 % in Raumluft in Ruhe und ohne Sauerstoffzufuhr.

   e. Herzfunktion: i. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion ≥ 50 %. Wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion nicht gemessen werden kann, dann linksventrikuläre Fraktionelle Verkürzung ≥ 28 %.

6. Teilnehmer mit Kinderwunschpotential müssen die protokoll-spezifizierte Kontrazeption anwenden, um eine Schwangerschaft während der Behandlung und für zusätzliche 6 Monate nach der letzten Dosis Xaluritamig zu verhindern.

Ausschlusskriterien:

1. Unbehandelte zentrale Nervensystem (ZNS)-Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte behandelter ZNS-Metastasen sind geeignet, wenn es bildgebende Hinweise auf eine Verbesserung nach Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie gibt und keine Hinweise auf ein Fortschreiten zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und der Screening-Bildgebung bestehen.
2. Vorgeschichte einer anderen Malignität innerhalb der letzten 2 Jahre, außer Malignität, die mit kurativer Intention behandelt wurde und ein geringes Rezidivrisiko (etwa < 10 %) aufweist und bei der seit >1 Jahr vor Einschluss keine bekannte aktive Erkrankung vorliegt.
3. Aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erfordert hat (außer physiologische Nebennierenhormon-Ersatztherapie) oder andere Erkrankungen, die während der Studie eine immunsuppressive Therapie erfordern. Teilnehmer mit Typ-1-Diabetes, Vitiligo, Psoriasis, Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind zugelassen.

4. Teilnehmer, die eine Antitumortherapie innerhalb der folgenden minimalen Auswaschperioden vor der ersten Dosis Xaluritamig erhalten haben:

   1. Zytostatische Chemotherapie: 21 Tage.
   2. Kleine Moleküle einschließlich Tyrosinkinase-Inhibitoren: 7 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
   3. Monoklonale Antikörper, Immun-Checkpoint-Inhibitoren, bispezifische Antikörper und andere biologische Wirkstoffe: 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist.
   4. Zelluläre Therapien einschließlich chimärer Antigenrezeptor-T-Zell-Therapie (CAR-T), adoptiver T-Zell-Therapie: 56 Tage.
   5. Strahlentherapie: 14 Tage für fokale Therapie, 28 Tage für großflächige Therapie oder Beteiligung von > 30 % des Knochenmarks.
   6. Stammzelltransplantation: 12 Wochen für autologe, 6 Monate für allogene, ohne aktive Graft-versus-Host-Erkrankung.
   7. Jede andere Therapie oder Prüfsubstanz: 28 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist.
5. Erfordernis einer chronischen systemischen Kortikosteroidtherapie (Prednison-Dosis > 10 mg/Tag [> 0,25 mg/kg/Tag, wenn < 40 kg] oder Äquivalent) oder anderer immunsuppressiver Therapien (einschließlich Anti-Tumornekrosefaktor-α (TNFα)-Therapien), es sei denn, diese wurden (mit adäquatem Ausschleichen) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis Xaluritamig beendet.
6. Derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend oder planend, während der Studie und bis zu zusätzlichen 6 Monaten nach der letzten Dosis der Prüfintervention schwanger zu werden, Eizellen zu spenden oder zu stillen.
7. Nicht bereit, während der Behandlung und für zusätzliche 6 Monate nach der letzten Dosis Xaluritamig auf Samenspenden zu verzichten.