Adaptivní program IKT-001 u plicní arteriální hypertenze (PAH) (IMPROVE-PAH)

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaná diagnóza WHO PAH skupiny 1 v některém z následujících podtypů:

  • Idiopatická PAH
  • Dědičná PAH
  • Léky/toxiny indukovaná PAH
  • PAH spojená s onemocněním pojivové tkáně (CTD)
  • PAH spojená s jednoduchými vrozenými systémově-plícními zkraty alespoň 1 rok po opravě
• Muži a ženy ve věku 18 až 75 let (včetně)
• Musí mít index tělesné hmotnosti (BMI) ≥18,5 kg/m² a ≤35,0 kg/m² při screeningu.
• Základní RHC provedená během screeningového období dokumentující PVR ≥400 dyn/s/cm⁵; tlak v plicních kapilárách zaklíněný (PCWP) ≤15 mmHg a střední tlak v plicní tepně (mPAP) >20 mmHg. Kritéria obohacení PVR pro zajištění základní hodnoty PVR populace >700 dyn/s/cm⁵
• Na stabilních dávkách základní terapie PAH včetně antagonistů endotelinových receptorů, inhibitorů fosfodiesterázy-5, prostacyklinů a stimulátorů rozpustné guanylátcyklázy po dobu ≥90 dnů před screeningem. Současné užívání sotaterceptu není povoleno.
• 6MWD ≥100 a ≤475 m

Kritéria pro vyloučení:

• Diagnóza PAH WHO skupin 2, 3, 4 nebo 5.
• Diagnóza následujících podtypů PAH skupiny 1: PAH spojená s virem lidské imunodeficience (HIV), PAH spojená s portální hypertenzí, PAH spojená se schistosomózou a plicní venookluzivní onemocnění.
• Jakákoli z následujících hodnot nebo abnormalit souvisejících s krevním tlakem: Nekontrolovaná systémová hypertenze prokázaná sedavým systolickým TK >160 mmHg nebo sedavým diastolickým TK >100 mmHg při screeningu, základní systolický TK <90 mmHg při screeningu, synkopa do 3 měsíců před screeningem
• Anamnéza restriktivní, konstriktivní nebo kongestivní kardiomyopatie.
• EKG s korigovaným QT intervalem podle Friderici (QTcF) ≥450 ms u mužů nebo ≥470 ms u žen při screeningu nebo ≥500 ms v přítomnosti bloku pravého raménka Tawarova.
• Osobní nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo náhlé srdeční smrti.
• Přítomnost zařízení CardioMEMS nebo jakéhokoli jiného implantovaného hemodynamického monitorovacího zařízení.
• Nucená vitální kapacita (FVC) <70 % při vyšetření plicních funkcí (PFT) provedeném nejpozději 6 měsíců před screeningem; nebo pokud je FVC 60 % až 69 %, musí mít vyšetření hrudníku pomocí výpočetní tomografie do 12 měsíců bez více než mírného intersticiálního plicního onemocnění.
• Anamnéza fibrilace síní nebo flutteru síní.
• Anamnéza cévní mozkové příhody, intrakraniálního krvácení nebo subdurálního hematomu kdykoli, nebo pád spojený s úrazem hlavy do 3 měsíců od screeningu.
• Aktivně dekompenzované selhání pravé srdeční komory do 30 dnů před screeningem, dle posouzení vyšetřujícího.
• Klinicky významné ischemické, chlopňové, konstriktivní srdeční onemocnění nebo srdeční selhání se zachovanou ejekční frakcí dle názoru vyšetřujícího.
• Anamnéza pneumonektomie.
• Neléčená nebo nedostatečně léčená (dle názoru vyšetřujícího) obstrukční spánková apnoe.

• Akutní nebo chronická infekce hepatitidou B nebo C, definovaná jako:

  • Virus hepatitidy B: pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní test na protilátky proti jádru hepatitidy B s detekovatelnou DNA
  • Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C s detekovatelnou HCV ribonukleovou kyselinou (RNA). Účastníci s pozitivním testem na protilátky proti hepatitidě C, ale bez detekovatelné HCV RNA, kteří dokončili léčbu přímými antivirotiky, mohou být po konzultaci s lékařským dohledem zváženi.
• Anamnéza nebo současně diagnostikovaná porucha srážlivosti krve, včetně, ale nejen, hemofilie, von Willebrandovy choroby, trombocytopenie nebo významné krvácivé anamnézy definované jako jakákoli krvácivá příhoda vyžadující lékařský zásah.

• Léčba některým z následujících vyloučených léků:

  • Aktuálně užívá silné induktory cytochromu P450 (CYP) 3A nebo inhibitory CYP3A (kromě topické aplikace)
  • Aktuálně užívá nebo se předpokládá potřeba užívání jakéhokoli antikoagulancia (např. heparinů, antagonistů vitaminu K, přímých perorálních antikoagulancií nebo přímých inhibitorů trombinu).
  • Aktuální užívání sotaterceptu. Poznámka: účastníci, kteří dříve užívali sotatercept, mohou být zváženi, pokud poslední podaná dávka byla >6 měsíců před screeningem a účastník neměl při užívání sotaterceptu významné krvácivé příhody.
• Zahájení cvičebního programu pro kardiopulmonální rehabilitaci do 90 dnů před screeningem nebo plánované zahájení během studie (účastníci, kteří jsou stabilní v udržovací fázi programu a kteří budou pokračovat po dobu trvání studie, jsou způsobilí).
• Anamnéza atriální septostomie do 180 dnů před screeningem.
• Aktuální účast v jiné klinické zkoušce a/nebo podání jakéhokoli vyšetřovaného léčiva do 90 dnů před screeningem.
• Předchozí randomizace do této nebo jiné studie IKT-001.
• Jakýkoli sociální, behaviorální nebo zdravotní důvod, který by podle úsudku vyšetřujícího znemožnil dokončení studie.
• Aktuálně kojící, těhotné nebo plánující otěhotnět během studie.
• Předchozí transplantace pevného orgánu nebo transplantace kmenových buněk.
• Plánovaný chirurgický zákrok, který by vyžadoval přerušení podávání jakéhokoli vyšetřovaného léčiva nebo narušil hodnocení studie během studie (drobné výkony mohou být po konzultaci s lékařským dohledem povoleny).
• Malignita v posledních 5 letech před souhlasem, kromě zcela léčeného nemetastazujícího bazocelulárního, spinocelulárního karcinomu, cervikálního karcinomu in situ a klinicky lokalizovaného karcinomu prostaty s velmi nízkým až nízkým rizikem podle National Comprehensive Cancer Network pod aktivním sledováním.