Ein adaptives Programm von IKT-001 bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) (IMPROVE-PAH)

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Diagnose von WHO-PAH Gruppe 1 in einem der folgenden Subtypen:

  • Idiopathische PAH
  • Hereditäre PAH
  • Medikamenten-/toxininduzierte PAH
  • PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankung (CTD)
  • PAH assoziiert mit einfachen, angeborenen systemisch-pulmonalen Shunts mindestens 1 Jahr nach Reparatur
• Männer und Frauen im Alter von 18 bis 75 Jahren (inklusive)
• Muss einen Body-Mass-Index (BMI) von ≥18,5 kg/m² und ≤35,0 kg/m² beim Screening aufweisen.
• Baseline-Rechtsherzkatheter während der Screening-Periode mit dokumentiertem PVR von ≥400 dyn/sec/cm⁵; pulmonalkapillärer Verschlussdruck (PCWP) ≤15 mmHg und mittlerer Pulmonalarteriendruck (mPAP) >20 mmHg. PVR-Anreicherungskriterien zur Sicherstellung eines Bevölkerungs-Baseline-PVR >700 dynes/sec/cm⁵
• Stabile Dosierung von Hintergrund-PAH-Therapie einschließlich Endothelinrezeptorantagonisten, Phosphodiesterase-5-Hemmern, Prostazyklinen und löslichen Guanylatzyklase-Stimulatoren für ≥90 Tage vor dem Screening. Aktuelle Anwendung von Sotatercept ist nicht erlaubt.
• 6-Minuten-Gehtest (6MWD) ≥100 und ≤475 m

Ausschlusskriterien:

• Diagnose von PAH WHO Gruppen 2, 3, 4 oder 5.
• Diagnose der folgenden PAH-Gruppe-1-Subtypen: Humanes Immundefizienzvirus (HIV)-assoziierte PAH, PAH assoziiert mit portaler Hypertension, Schistosomiasis-assoziierte PAH und pulmonale veno-okklusive Erkrankung.
• Einer der folgenden blutdruckbezogenen Werte oder Anomalien: Unkontrollierte systemische Hypertonie nachgewiesen durch sitzende systolische BP >160 mmHg oder sitzende diastolische BP >100 mmHg beim Screening, Baseline systolische BP <90 mmHg beim Screening, Synkope innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening
• Anamnese von restriktiver, konstriktiver oder kongestiver Kardiomyopathie.
• EKG mit Fridericia-korrigiertem QT-Intervall (QTcF) ≥450 msec bei Männern oder ≥470 msec bei Frauen beim Screening oder ≥500 msec bei Vorliegen eines Rechtsschenkelblocks.
• Persönliche oder familiäre Anamnese von Long-QT-Syndrom oder plötzlichem Herztod.
• Vorhandensein eines CardioMEMS-Geräts oder eines anderen implantierten hämodynamischen Überwachungsgeräts.
• Forcierte Vitalkapazität (FVC) <70 Prozent im Lungenfunktionstest (PFT), durchgeführt nicht mehr als 6 Monate vor dem Screening; oder wenn FVC 60 Prozent bis 69 Prozent beträgt, muss eine Thorax-Computertomographie innerhalb von 12 Monaten ohne mehr als milde interstitielle Lungenerkrankung vorliegen.
• Anamnese von Vorhofflimmern oder Vorhofflattern.
• Anamnese von zerebrovaskulärem Insult, intrakranieller Blutung oder subduralem Hämatom zu irgendeinem Zeitpunkt oder eines Sturzes mit Kopfverletzung innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening.
• Akut dekompensierte Rechtsherzinsuffizienz innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Klinisch signifikante ischämische, valvuläre, konstriktive Herzerkrankung oder Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion nach Meinung des Prüfarztes.
• Anamnese von Pneumonektomie.
• Unbehandelte oder unzureichend behandelte (nach Meinung des Prüfarztes) obstruktive Schlafapnoe.

• Akute oder chronische Hepatitis B oder C Infektion, definiert als:

  • Hepatitis-B-Virus: positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen-Test oder positiver Hepatitis-B-Core-Antikörper-Test mit nachweisbarer DNA
  • Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper-Test mit nachweisbarer HCV-Ribonukleinsäure (RNA). Teilnehmer mit positivem Hepatitis-C-Antikörper-Test, aber ohne nachweisbare HCV-RNA, die eine Behandlung mit direkt wirkenden Antiviralia abgeschlossen haben, können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor in Betracht gezogen werden.
• Anamnese von oder aktuell diagnostizierte Blutungsstörung, einschließlich aber nicht beschränkt auf Hämophilie, Von-Willebrand-Krankheit, Thrombozytopenie oder signifikante Blutungsanamnese definiert als jedes Blutungsereignis, das medizinische Intervention erforderte.

• Behandlung mit einem der folgenden ausgeschlossenen Medikamente erhalten:

  • Aktuell starke Cytochrom P450 (CYP) 3A-Induktoren oder CYP3A-Hemmer (außer topischer Anwendung) erhalten
  • Aktuell erhalten oder voraussichtlicher Bedarf an einem Antikoagulans (z.B. Heparine, Vitamin-K-Antagonisten, direkte orale Antikoagulantien oder direkte Thrombininhibitoren).
  • Aktuelle Anwendung von Sotatercept. Hinweis: Teilnehmer, die zuvor Sotatercept erhalten haben, können in Betracht gezogen werden, wenn die letzte Dosis >6 Monate vor dem Screening verabreicht wurde und der Teilnehmer während der Einnahme keine signifikanten Blutungsereignisse hatte.
• Beginn eines Trainingsprogramms zur kardiopulmonalen Rehabilitation innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening oder geplanter Beginn während der Studie (Teilnehmer, die sich in der Erhaltungsphase eines Programms stabil befinden und dies für die Studiendauer fortsetzen, sind berechtigt).
• Anamnese von Vorhofseptostomie innerhalb von 180 Tagen vor dem Screening.
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen klinischen Prüfung und/oder Erhalt eines Prüfpräparats innerhalb von 90 Tagen vor dem Screening.
• Frühere Randomisierung in diese oder eine andere IKT-001-Studie.
• Jeder soziale, verhaltensbezogene oder medizinische Grund, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Durchführung der Studie ausschließt.
• Aktuell stillend, schwanger oder Planung einer Schwangerschaft während der Studie.
• Früherer Empfang einer soliden Organtransplantation oder Stammzelltransplantation.
• Geplante Operation, die eine Unterbrechung des Studienmedikaments erfordern oder die Studienbewertungen während der Studie beeinträchtigen würde (kleinere Eingriffe können nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor erlaubt sein).
• Malignom innerhalb der letzten 5 Jahre vor Einwilligung, außer vollständig behandelten nicht-metastatischen Basalzell-, Plattenepithel-, in situ Zervixkarzinomen und klinisch lokalisierten National Comprehensive Cancer Network sehr niedrigem bis niedrigem Risiko Prostatakrebs unter aktiver Überwachung.