Un Programma Adattivo di IKT-001 nell'Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH) (IMPROVE-PAH)

Criteri di inclusione:

• Diagnosi documentata di ipertensione arteriosa polmonare (IAP) del Gruppo 1 dell'OMS in uno dei seguenti sottotipi:

  • IAP idiopatica
  • IAP ereditaria
  • IAP indotta da farmaci/tossine
  • IAP associata a malattie del tessuto connettivo (CTD)
  • IAP associata a shunt sistemico-polmonare congenito semplice, almeno 1 anno dopo la riparazione
• Uomini e donne di età compresa tra 18 e 75 anni (inclusi)
• Deve avere un indice di massa corporea (BMI) ≥18,5 kg/m² e ≤35,0 kg/m² allo screening.
• Cateterismo cardiaco destro (RHC) basale eseguito durante il periodo di screening che documenti una resistenza vascolare polmonare (PVR) ≥ 400 dyn/sec/cm⁵; pressione capillare polmonare (PCWP) ≤15 mmHg e pressione arteriosa polmonare media (mPAP) >20 mmHg. Criteri di arricchimento per la PVR per garantire una PVR basale della popolazione >700 dine/sec/cm⁵
• In terapia di fondo stabile per l'IAP, inclusi antagonisti del recettore dell'endotelina, inibitori della fosfodiesterasi-5, prostacicline e stimolatori della guanilato ciclasi solubile, per ≥90 giorni prima dello screening. L'uso attuale di sotatercept non è consentito.
• Distanza percorsa in 6 minuti (6MWD) ≥ 100 e ≤ 475 m

Criteri di esclusione:

• Diagnosi di IAP dei Gruppi 2, 3, 4 o 5 dell'OMS.
• Diagnosi dei seguenti sottotipi di IAP del Gruppo 1: IAP associata a virus dell'immunodeficienza umana (HIV), IAP associata a ipertensione portale, IAP associata a schistosomiasi e malattia veno-occlusiva polmonare.
• Uno qualsiasi dei seguenti valori o anomalie legati alla pressione arteriosa: Ipertensione sistemica non controllata evidenziata da pressione sistolica a riposo >160 mmHg o pressione diastolica a riposo >100 mmHg allo screening, pressione sistolica basale <90 mmHg allo screening, sincope entro 3 mesi prima dello screening
• Storia di cardiomiopatia restrittiva, costrittiva o congestizia.
• ECG con intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) ≥ 450 msec negli uomini o ≥ 470 msec nelle donne allo screening o ≥500 msec in presenza di blocco di branca destra.
• Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo o morte cardiaca improvvisa.
• Presenza di dispositivo CardioMEMS o qualsiasi altro dispositivo impiantato per il monitoraggio emodinamico.
• Capacità vitale forzata (FVC) <70% al test di funzionalità polmonare (PFT) eseguito non più di 6 mesi prima dello screening; o se la FVC è tra il 60% e il 69%, deve avere una tomografia computerizzata del torace entro 12 mesi senza più di una lieve malattia polmonare interstiziale.
• Storia di fibrillazione atriale o flutter atriale.
• Storia di ictus cerebrale, emorragia intracranica o ematoma subdurale in qualsiasi momento, o caduta associata a trauma cranico entro 3 mesi dallo screening.
• Scompenso cardiaco destro acutamente scompensato entro 30 giorni prima dello screening, secondo la valutazione dello sperimentatore.
• Malattia cardiaca ischemica, valvolare, costrittiva clinicamente significativa o insufficienza cardiaca con frazione di eiezione preservata, a giudizio dello sperimentatore.
• Storia di pneumonectomia.
• Apnea ostruttiva del sonno non trattata o trattata in modo inadeguato (a giudizio dello sperimentatore).

• Infezione acuta o cronica da epatite B o C, definita come:

  • Virus dell'epatite B: test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B o test positivo per l'anticorpo anti-core dell'epatite B con DNA rilevabile
  • Virus dell'epatite C (HCV): test positivo per l'anticorpo dell'epatite C con acido ribonucleico (RNA) dell'HCV rilevabile. Partecipanti con test positivo per l'anticorpo dell'epatite C, ma senza RNA dell'HCV rilevabile che hanno completato il trattamento con antivirali ad azione diretta possono essere considerati dopo discussione con il monitor medico.
• Storia o diagnosi attuale di un disturbo emorragico, inclusi ma non limitati a emofilia, malattia di von Willebrand, trombocitopenia, o storia di sanguinamento significativo definita come qualsiasi evento emorragico che richiede intervento medico.

• Ha ricevuto trattamento con uno dei seguenti farmaci esclusi:

  • Attualmente in terapia con forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A o inibitori del CYP3A (tranne per somministrazione topica)
  • Attualmente in terapia o necessità prevista di ricevere qualsiasi anticoagulante (es., eparine, antagonisti della vitamina K, anticoagulanti orali diretti o inibitori diretti della trombina).
  • Uso attuale di sotatercept. Nota: i partecipanti che hanno precedentemente ricevuto sotatercept possono essere considerati se l'ultima dose somministrata è stata >6 mesi prima dello screening, il partecipante non ha avuto eventi emorragici significativi durante l'assunzione di sotatercept.
• Inizio di un programma di esercizio per la riabilitazione cardiopolmonare entro 90 giorni prima dello screening o pianificato durante lo studio (i partecipanti che sono stabili nella fase di mantenimento di un programma e che continueranno per la durata dello studio sono idonei).
• Storia di setostomia atriale entro 180 giorni prima dello screening.
• Partecipazione attuale a un altro studio clinico sperimentale e/o ricezione di qualsiasi farmaco sperimentale entro 90 giorni prima dello screening.
• Precedente randomizzazione in questo o in un altro studio IKT-001.
• Qualsiasi motivo sociale, comportamentale o medico che impedirebbe il completamento dello studio, a giudizio dello sperimentatore.
• Attualmente in allattamento, in gravidanza o pianificazione di una gravidanza durante lo studio.
• Precedente ricezione di un trapianto di organo solido o di cellule staminali.
• Intervento chirurgico pianificato che richiederebbe l'interruzione di qualsiasi farmaco dello studio o interferirebbe con le valutazioni dello studio durante lo studio (procedure minori possono essere consentite previa consultazione con il monitor medico).
• Malignità negli ultimi 5 anni prima del consenso, tranne carcinoma basocellulare non metastatico completamente trattato, carcinoma a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ e carcinoma prostatico a rischio molto basso o basso del National Comprehensive Cancer Network clinicamente localizzato sotto sorveglianza attiva.