Et adaptivt program med IKT-001 ved pulmonal arteriel hypertension (PAH) (IMPROVE-PAH)

Inklusionskriterier:

• Dokumenteret diagnose af WHO PAH Gruppe 1 i en af følgende undertyper:

  • Idiopatisk PAH
  • Arvelig PAH
  • Lægemiddel-/toksin-induceret PAH
  • PAH forbundet med bindevævssygdom (CTD)
  • PAH forbundet med simple, medfødte systemisk-til-pulmonale shunts mindst 1 år efter reparation
• Mænd og kvinder i alderen 18 til 75 år (inklusive)
• Skal have en kropsmasseindeks (BMI) på ≥18,5 kg/m² og ≤35,0 kg/m² ved screening.
• Baseline RHC udført i screeningsperioden, der dokumenterer en PVR på ≥400 dyn/sek/cm⁵; pulmonær kapillær kiletryk (PCWP) ≤15 mmHg og gennemsnitligt pulmonalt arterietryk (mPAP) >20 mmHg. PVR-anrigdomskriterier for at sikre populationsbaseline PVR >700 dynes/sek/cm⁵
• På stabile doser af baggrundsterapi for PAH, herunder endothelinreceptorantagonister, fosfodiesterase-5-hæmmere, prostacykliner og opløselig guanylatcyklase-stimulatorer i ≥90 dage før screening. Nuværende brug af sotatercept er ikke tilladt.
• 6MWD ≥100 og ≤475 m

Eksklusionskriterier:

• Diagnose af PAH WHO Grupper 2, 3, 4 eller 5.
• Diagnose af følgende PAH Gruppe 1-undertyper: human immundefektvirus (HIV)-forbundet PAH, PAH forbundet med portal hypertension, schistosomiasis-forbundet PAH og pulmonal veno-okklusiv sygdom.
• Enhver af følgende blodtryksrelaterede værdier eller abnormiteter: Ukontrolleret systemisk hypertension dokumenteret ved sidende systolisk BP >160 mmHg eller sidende diastolisk BP >100 mmHg ved screening, Baseline systolisk BP <90 mmHg ved screening, Synkope inden for 3 måneder før screening
• Historie med restriktiv, konstriktiv eller kongestiv kardiomyopati.
• EKG med Fridericias korrigerede QT-interval (QTcF) ≥450 msek hos mænd eller ≥470 msek hos kvinder ved screening eller ≥500 msek i tilstedeværelse af højre bundtelblok.
• Personlig eller familiehistorie med langt QT-syndrom eller pludselig hjertedød.
• Tilstedeværelse af et CardioMEMS-apparat eller andet implanteret hemodynamisk monitoreringsapparat.
• Tvunget vitalkapacitet (FVC) <70 procent på lungefunktionstest (PFT) udført ikke mere end 6 måneder før screening; eller hvis FVC er 60 procent til 69 procent, skal have en brystcomputertomografi-scanning inden for 12 måneder med ikke mere end mild interstitiel lungesygdom.
• Historie med atrieflimren eller atrieflagren.
• Historie med cerebrovaskulært accident, intrakranielt blødning eller subdurahæmatom på noget tidspunkt, eller et fald forbundet med hovedtraume inden for 3 måneder af screening.
• Akut dekompenseret højresidig hjertesvigt inden for 30 dage før screening, ifølge undersøgers vurdering.
• Klinisk signifikant iskæmisk, valvulær, konstriktiv hjertesygdom eller hjertesvigt med bevaret udstødningsfraktion efter undersøgers mening.
• Historie med pneumonektomi.
• Ubehandlet eller utilstrækkeligt behandlet (efter undersøgers mening) obstruktiv søvnapnø.

• Akut eller kronisk hepatitis B eller C-infektion, defineret som:

  • Hepatitis B-virus: en positiv hepatitis B-overfladeantigentest eller en positiv hepatitis B-kerneantistof-test med påviseligt DNA
  • Hepatitis C-virus (HCV): en positiv hepatitis C-antistof-test med påviseligt HCV-ribonukleinsyre (RNA). Deltagere med en positiv hepatitis C-antistof-test, men ingen påviseligt HCV RNA, der har afsluttet behandling med direkte virkende antivirale midler, kan overvejes efter diskussion med den medicinske monitor.
• Historie med eller aktuelt diagnosticeret med en blødningsforstyrrelse, herunder men ikke begrænset til hæmofili, von Willebrands sygdom, trombocytopeni eller signifikant blødningshistorie defineret som enhver blødningshændelse, der kræver medicinsk intervention.

• Har modtaget behandling med et af følgende udelukkede lægemidler:

  • Modtager aktuelt stærke cytochrom P450 (CYP) 3A-inducere eller CYP3A-hæmmere (undtagen til topikal administration)
  • Modtager aktuelt eller forventet behov for at modtage enhver antikoagulant (f.eks. hepariner, K-vitaminantagonister, direkte orale antikoagulantia eller direkte trombinhæmmere).
  • Aktuel brug af sotatercept. Bemærk: Deltagere, der tidligere har modtaget sotatercept, kan overvejes, hvis den sidste dosis administreret var >6 måneder før screening, og deltageren ikke havde signifikante blødningshændelser under sotatercept.
• Start på et motionsprogram for kardiopulmonal rehabilitering inden for 90 dage før screening eller planlagt start under studiet (deltagere, der er stabile i vedligeholdelsesfasen af et program og som vil fortsætte i studiet, er berettigede).
• Historie med atrioseptostomi inden for 180 dage før screening.
• Aktuel deltagelse i et andet undersøgelsesmæssigt klinisk forsøg og/eller modtagelse af ethvert undersøgelsesmæssigt lægemiddel inden for 90 dage før screening.
• Tidligere randomisering i dette eller et andet IKT-001-studie.
• Enhver social, adfærdsmæssig eller medicinsk årsag, der ville forhindre gennemførelse af studiet, efter undersøgers skøn.
• Aktuel amning, graviditet eller planer om at blive gravid under studiet.
• Tidligere modtagelse af en transplantation med fast organ eller stamcelletransplantation.
• Planlagt operation, der ville kræve afbrydelse af noget studielægemiddel eller forstyrre studieundersøgelserne under studiet (mindre procedurer kan tillades efter konsultation med den medicinske monitor).
• Malignitet inden for de sidste 5 år før samtykke, undtagen fuldt behandlet ikke-metastatisk basalcellekarcinom, pladeepitelcellekarcinom, in situ livmoderhalskræft og klinisk lokaliseret National Comprehensive Cancer Network meget lav til lav risiko prostatakræft under aktiv overvågning.