Fjern iskæmisk prækonditionering for carotis endarterektomi (RIP-CEA)

Flere store randomiserede undersøgelser af høj kvalitet har vist, at carotis-endarterektomi (CEA) er effektiv til at reducere fremtidig risiko for slagtilfælde hos patienter med halspulsårestenose. Resultater efter carotis endarterektomi er forbedret over tid. De største risici, herunder slagtilfælde og myokardieinfarkt (MI), er sjældne (<3 % slagtilfælde og 4 % for hjerteinfarkt. Imidlertid er subtile grader af cerebral iskæmi og myokardieskade mere almindelige. Forskning er nu fokuseret på at finde måder at reducere disse subkliniske bivirkninger af CEA.

På grund af sin høje metaboliske aktivitet er hjernen særligt sårbar over for perioder med iskæmi under carotis cross clamping. Iskæmisk tolerance er blevet påvist efter direkte iskæmisk konditionering i hjernen. Direkte konditionering er imidlertid vanskelig og potentielt farlig, når det kommer til carotis-interventioner, hvilket gør fjern iskæmisk prækonditionering til et attraktivt alternativ. I dyremodeller har fjern iskæmisk prækonditionering (RIPC) vist sig at producere en ækvivalent reaktion på direkte neuronal konditionering på cellulært niveau.

De præcise mekanismer, der ligger til grund for fænomenet RIPC, er endnu ikke fuldt belyst. Det er dog sandsynligt, at både neurale og humorale mekanismer er på spil. Flere undersøgelser har vist nedsatte niveauer af inflammatoriske markører i hjerner fra dyremodeller, der gennemgår RIPC og derefter okklusion af den midterste cerebrale arterie.

Der har kun været én undersøgelse af RIPC i carotis-endarterektomi indtil videre. Patienterne blev randomiseret til 10 min iskæmi på hvert ben før fastspænding af carotis. Det primære resultat var signifikant postoperativ forringelse af saccadisk latens bestemt ved kvantitativ oculometri (tid det tog at reagere og fiksere på en visuel stimulus, der opstår pludseligt). Derudover blev troponiner udtaget op til 48 timer efter operationen. Der var forringelse af kvantitativ oculometri i 8/25 RIPC og 16/30 kontrol (p=0,11) og ingen forskel i troponiner. Dette var dog et lille antal patienter.

Større kliniske hændelser såsom slagtilfælde eller MI er ualmindelige efter CEA. Dette hæmmer vurderingen af ​​nye, nye indgreb, da ethvert forsøg ville kræve flere tusinde patienter for at opdage en nyttig klinisk effekt. Det eneste alternativ er at bruge surrogat slutpunkter for at opnå "proof of concept", der retfærdiggør større forsøg. Adskillige serummarkører for neuronal skade, såsom S100-beta og neuronspecifik enolase, er blevet identificeret, men er ikke pålidelige eller specifikke nok til at blive brugt klinisk. Et andet surrogat, der er direkte relateret til begrebet subtile grader af neuronal iskæmi, der forekommer under CEA, er neurokognitiv funktion.

20-25% af patienterne har vist sig at opleve signifikant kognitiv tilbagegang efter CEA. Dette er blevet korreleret med fund af iskæmi på diffusionsvægtet MRI hos patienter efter CEA, hvilket indikerer, at lokal iskæmi og mikroemboli er ansvarlige for dette fald. Således kan neurokognitiv testning før og efter carotis revaskularisering være et ideelt surrogat slutpunkt at studere i fjern iskæmisk prækonditionering, og dets potentiale til at mediere den subtile grad af neuronal iskæmi produceret under carotis revaskularisering. Men neurokognitiv funktion er også et endepunkt med klinisk relevans for patienter.

Denne undersøgelse vil være et dobbeltarmet randomiseret forsøg. Behandlingsarmen vil være fjern iskæmisk prækonditionering, og kontrolarmen vil være sædvanlig pleje. Interventionstildelingsforholdet vil være 1:1 RIPC: sædvanlig pleje. Randomiseringsstrategi vil være at bruge en 1:1 fast blok af 4 randomisering stratificeret efter symptomstatus og alder. De, der er randomiseret til RIPC, vil gennemgå en standardprotokol med 4 cyklusser af 5 minutters iskæmi i underarmen med 5 minutters reperfusion, der kræver 35 minutter til en applikation. Underarmsiskæmi vil blive induceret af en blodtryksmanchet oppustet til 200 millimeter kviksølv (mmHg) eller mindst 15 mmHg højere end det systoliske tryk, hvis systolisk > 185 mmHg eller indtil den radiale puls er udslettet. Dette kan forekomme under anæstesi-induktion og snit/dissektion før manipulation eller fastklemning af halspulsåren.