Ixazomib, ONC201 og Dexamethason ved recidiverende/refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

• Underskrevet skriftligt informeret samtykke: Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling

• Målbefolkning

  1. Symptomatisk MM har udviklet sig på 2 tidligere behandlinger inklusive proteasomhæmmer (dvs. bortezomib, carfilzomib ixazomib), immunmodulerende lægemiddel (dvs. thalidomid, lenalidomid, pomalidomid) og daratumumab eller andet CD38-målrettet monoklonalt antistof. Refraktære patienter med proteasomhæmmere er kvalificerede. Forsøgspersoner må ikke være kandidater til behandlingsregimer, der vides at give kliniske fordele for at være kvalificerede til denne undersøgelse.
  2. Mandlige eller kvindelige patienter 18 år eller ældre
  3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2.
  4. Patienter skal have målbar sygdom defineret ved mindst 1 af følgende 3 målinger:

  jeg. Serum M-protein > 0,5 g/dL ii. Urin M-protein > 200 mg/24 timer iii. Serum fri let kæde assay: involveret fri let kæde niveau >10 mg/dL (> 100 mg/L), forudsat at serum fri let kæde forhold er unormalt

Ekskluderingskriterier:

• Sygehistorie og samtidige sygdomme

  1. Perifer neuropati > grad 2 eller > grad 1 med smerter ved klinisk undersøgelse i screeningsperioden.
  2. Signifikant hjertesygdom som bestemt af investigator, herunder:

  jeg. Kendt eller mistænkt hjerteamyloidose ii. Kongestiv hjertesvigt i klasse III eller IV i NYHA-klassifikationen iii. Ukontrolleret angina, hypertension eller arytmi iv. Myokardieinfarkt inden for de seneste 6 måneder v. Enhver ukontrolleret eller svær hjerte-kar-sygdom vi. QTc > 470 millisekunder (ms) på et 12-aflednings-EKG opnået under screeningsperioden. Hvis en maskinaflæsning er over denne værdi, skal EKG'et gennemgås af en kvalificeret læser og bekræftes på et efterfølgende EKG.

  c. Kendt aktiv hepatitis B (defineret som seneste serum-PCR eller hepatitis B-overfladeantigenpositiv) eller aktiv hepatitis C (bemærk, hepatitis C i vedvarende virologisk respons defineret som negativ RNA-PCR mindst 12 uger efter enhver terapi er tilladt).

  d. Enhver medicinsk tilstand, som efter investigators mening ville medføre en overdreven risiko for forsøgspersonen, f.eks. enhver ukontrolleret sygdom, såsom lungesygdom, infektion, krampeanfald, ukontrolleret hyperglykæmi.

  e. Enhver ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forstyrre forståelsen af ​​det informerede samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

  f. Tidligere eller samtidig malignitet, bortset fra følgende: i. Tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellehudkræft ii. Cervikal carcinom in situ iii. Tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I eller II, hvor individet i øjeblikket er i fuldstændig remission.

iv. Eller enhver anden kræftsygdom, hvor forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥ 3 år g. Diarré > Grad 1, baseret på NCI CTCAE-klassificeringen, i fravær af antidiarré.

h. Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af undersøgelseslægemidlet, herunder synkebesvær.

jeg. Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke er enige om at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid gennem 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet j. Kvinder, der er gravide eller ammer. k. Diagnose af Waldenstroms makroglobulinæmi, POEMS (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonal gammopati og hudforandringer) syndrom, plasmacelleleukæmi, myeloproliferativt syndrom eller primær amyloidose (med undtagelse af patienter, hvis amyloidose er blevet dokumenteret som en MM, komplikation). vil blive vurderet fra sag til sag for deltagelse i forsøg).

l. Infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling eller anden alvorlig infektion inden for 14 dage før administration af studielægemidlet.

m. Parkinsons sygdom 4) Fysiske og laboratorietestfund

en. Korrigeret serumcalcium ≥ 14 mg/dl inden for 2 uger efter tilmelding (på trods af passende foranstaltninger en sådan kort kur med steroider, bisfosfonater, hydrering og calcitonin).

b. Absolut neutrofiltal < 1000 celler/mm3. Ingen vækstfaktorer tilladt inden for 1 uge efter tilmelding.

c. Blodplader < 75.000 celler/mm3 (75 x 109/L). Kvalificerende laboratorieværdi skal ske ved seneste måling før tilmelding og må højst være 14 dage før tilmelding. Ingen transfusioner er tilladt inden for 72 timer før administration af studielægemidlet.

d. Hæmoglobin < 8 g/dL. Kvalificerende laboratorieværdi skal ske ved seneste måling før tilmelding og må højst være 14 dage før tilmelding. Ingen transfusioner er tilladt inden for 72 timer før kvalificerende laboratorieværdi f. Serumbilirubin ≥ 1,5 x ULN, patienter med Gilberts syndrom og en total bilirubin på < 3 gange ULN er tilladt) f. AST eller ALT ≥ 3 x ULN. g. CrCl < 30 ml/min/1,73m2. Kreatininclearance estimeres ved CKD-EPI-formlen. (Lommeregneren er tilgængelig på https://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculator.)

• Forudgående terapi eller kirurgi

  1. Større operation eller strålebehandling inden for 14 dage før administration af studiemedicin.
  2. Kyphoplasty eller vertebroplasty inden for 1 uge efter tilmelding.
  3. Administration af kemoterapi, biologisk, immunterapi eller forsøgsmiddel (terapeutisk eller diagnostisk) inden for 3 uger før optagelse (14 dage for ikke-myelosuppressiv terapi). Forsøgspersoner bør være 6 uger fra sidste dosis nitrosourea, nitrogensennep eller monoklonalt antistof, 12 uger fra autolog SCT og 16 uger fra allogen SCT.
  4. Kortikosteroider bruger over en kumulativ dosis på 160 mg dexamethason under screening.
  5. Ved forudgående allogen stamcelletransplantation, historie med moderat til svær kronisk graft versus værtssygdom (GVHD).
  6. Behandling med plasmaferese inden for 4 uger før indskrivning.
  7. NSAID'er, IV kontrast, aminoglykosider eller andre potentielt nefrotoksiske lægemidler inden for 2 uger efter tilmelding.
  8. Nuværende brug af en ikke-standard dialysemembran.
  9. Systemisk behandling med stærke hæmmere eller induktorer af CYP450-systemet bør ikke anvendes i undersøgelser, herunder, men ikke begrænset til, fluvoxamin, enoxacin, ciprofloxacin, clarithromycin, telithromycin, itraconazol, voriconazol, ketoconazol, nefazodon, posaconazol, posaconazole, rifafinazol, rifafin, rifafin, rifafin, rifafin, rifafin, phenobarbital, buproprion, fluoxetin, paroxetin, ticlopidin eller perikon inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ixazomib har betydelige lægemiddelinteraktioner med stærke CYP3A-inducere. Der er ikke fundet lægemiddelinteraktioner med CYP450-skærmen med ONC201, men analysen af ​​disse undersøgelser er ikke fuldstændig, så under undersøgelsen er brug af hæmmere eller inducere af CYP450-systemet udelukket.
  10. Manglende helbredelse (dvs. grad 1 toksicitet eller mindre, med undtagelse af alopeci) fra klinisk signifikante virkninger af tidligere kemoterapi uanset interval siden sidste behandling.
• Allergier og bivirkninger Kendt overfølsomhed over for bortezomib, ixazomib, dexamethason, ONC201