Evaluering af højdosis furmonertinib med bevacizumab og pemetrexed til EGFRm NSCLC med leptomeningeal metastase

Leptomeningeal metastase (LM) er en dødelig komplikation til fremskreden lungekræft. I de senere år er overlevelsestiden for patienter med fremskreden lungekræft steget betydeligt med den hurtige fremgang inden for præcisionsterapi for lungekræft, hvilket har ført til en hurtig stigning i forekomsten af ​​LM. Det er rapporteret, at forekomsten af ​​LM hos patienter med fremskreden ikke-småcellet lungecancer (NSCLC) når 3%-5%, og så højt som 9,4% blandt patienter med epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR) mutationer. Prognosen for NSCLC-patienter med LM er ekstremt dårlig, med en median samlet overlevelse (OS) på kun 4-6 uger uden behandling[1]. På grund af tilstedeværelsen af ​​blod-hjerne-barrieren (BBB), som begrænser lægemiddelpenetration, samt effluxmekanismerne for transportproteiner på BBB, er effektiv behandling af patienter med LM fortsat en betydelig udfordring.

For hjerne- eller leptomeningeale metastaser drevet af genetiske mutationer anbefaler både Lung Cancer Brain (Leptomeningeal) Metastasis Diagnosis and Treatment Consensus (2017) og 2024 NCCN Guidelines tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) som førstelinjebehandling. De fleste undersøgelser af første- og andengenerations EGFR-TKI'er til leptomeningeal metastaser er retrospektive og viser relativt begrænset effekt. Pulsdosering af erlotinib ser ud til at opnå relativt længere total overlevelse (OS), men begge undersøgelser omfattede kun få patienter. I to prospektive undersøgelser af afatinib og gefitinib oversteg OS ikke fire måneder. BLOOM-studiet omfattede 41 patienter med CSF-bekræftet EGFR-mutant NSCLC med leptomeningeal metastase, som fik osimertinib i en dosis på 160 mg/d. LM objektive responsrate (ORR) var 62 %, progressionsfri overlevelse (PFS) var 8,6 måneder, og OS var 11,0 måneder. Mens den overordnede effekt viste plads til forbedring, var sikkerhedsproblemer bemærkelsesværdige: 66 % af patienterne oplevede grad 3 eller højere bivirkninger, 51 % oplevede alvorlige bivirkninger (SAE), 22 % afbrød behandlingen på grund af bivirkninger og 12 % påkrævet dosis reduktion. Sammenfattende er forbedring af de kliniske resultater for patienter med EGFR-mutant NSCLC med LM, samtidig med at toksiciteten reduceres, et nøgleområde for yderligere udforskning.

Furmonertinib (varenavn: Aifisha, tidligere kendt som alflutinib/AST2818) er en tredje generations EGFR TKI, der er uafhængigt udviklet af Shanghai Allist Pharmaceuticals. Furmonertinib har vist stærk antitumoraktivitet og håndterbare sikkerhedskarakteristika hos fremskredne patienter med EGFR exon 20 T790M punktmutationer (T790M-positive). Det blev godkendt af NMPA i marts 2020. I juni 2022 modtog furmonertinib godkendelse fra National Medical Products Administration (NMPA) til førstelinjebehandling af voksne patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), der huser EGFR exon 19 deletioner eller exon 21 (L858R) substitution mutationer.

I fase I-IIa-studiet udviste furmonertinib god tolerabilitet, uden dosisrelaterede toksiske reaktioner observeret på tværs af dosisgrupperne fra 20 mg til 240 mg. Ved en dosis på 240 mg/dag var sikkerheden og tolerabiliteten gunstig, med en incidens på ≥ Grad 3 bivirkninger (AE'er) ved 11 % og alvorlige bivirkninger hos 11 % af patienterne. Dosisreduktion på grund af bivirkninger forekom hos 6 % af patienterne, og ingen patienter afbrød behandlingen på grund af bivirkninger. De mest almindelige bivirkninger omfattede diarré (33%), udslæt (33%), nedsat antal hvide blodlegemer (28%), forhøjet serumkreatinin (22%) og proteinuri (22%), som alle var grad 1- 2. Den hyppigste ≥ Grad 3 AE var forhøjet ALAT (6%). Generelt var lægemidlet veltolereret, og bivirkninger var relativt håndterbare.

Et klinisk Ib-fasestudie ved navn FAVOR inkluderede 30 patienter med fremskreden NSCLC, der huser EGFR Exon20ins-mutationer, som modtog furmonertinib i doser på 160 mg/dag eller 240 mg/dag. Data fra den indledende behandlingskohorte på 10 patienter, der fik 240 mg/dag af furmonertinib, er blevet frigivet. Resultaterne viste, at den objektive responsrate (ORR) vurderet af uafhængig revisionskomité (IRC) nåede 60 %, sygdomsbekæmpelsesraten (DCR) var 100 %, og progressionsfri overlevelse (PFS) er endnu ikke nået. Derudover var sikkerheden gunstig, uden rapporter om ≥ Grad 3 bivirkninger, hvilket tyder på, at højdosis furmonertinib lover til behandling af patienter med EGFR ualmindelige mutationer.

Ud over at vise god effekt hos patienter med fremskreden NSCLC, der huser klassiske og ualmindelige EGFR-mutationer, har furmonertinib også vist lovende aktivitet i centralnervesystemet (CNS). Prækliniske undersøgelser viste, at 24 timer efter administration i dyremodeller var forholdet mellem furmonertinibs prototypelægemiddel og dets vigtigste aktive metabolit AST2818 i hjernevæv AUC0-24h og plasma AUC0-24h større end 1, hvilket tyder på, at furmonertinib kan trænge igennem blod-hjerne-barrieren (BBB). I sit kliniske fase IIb-studie opnåede furmonertinib en CNS objektiv responsrate (ORR) på 66 %, CNS sygdomskontrolrate (DCR) på 100 % og CNS progressionsfri overlevelse (PFS) på 11,6 måneder hos patienter med EGFR T790M mutation og hjernemetastaser. Derudover steg CNS-effektiviteten i fase I/II-studiet med højere doser: dosis på 80 mg/dag opnåede en CNS ORR på 60 % og en CNS PFS på 9,7 måneder, mens dosis på 160 mg/dag resulterede i en CNS ORR. på 84,6 % og en CNS PFS på 19,3 måneder. For patienter med refraktær leptomeningeal metastase (LM) kan en øget dosis af furmonertinib give øget antitumoraktivitet.

Baseret på ovenstående resultater gennemførte forskerne et virkeligt studie, og dataanalyse afslørede, at furmonertinib i en dosis på 240 mg/dag viste signifikant effekt i behandlingen af ​​leptomeningeal metastaser, hvor patienter generelt viste god tolerabilitet. Fra maj 2021 til december 2023 blev i alt 48 patienter indskrevet, hvoraf 35 patienter havde en ECOG præstationsstatus ≥3, svarende til 72,9 %. Af disse havde 35 patienter (72,9%) tidligere modtaget andre tredjegenerations EGFR-TKI-behandlinger. Sytten patienter (35,4%) blev behandlet med furmonertinib monoterapi. Den gennemsnitlige opfølgningstid var 15 måneder. Den gennemsnitlige samlede overlevelse (OS) var 8.433 måneder (95 % CI, 5.481-11.386 måneder), og den gennemsnitlige tid til behandlingsophør (TTD) var 8,267 måneder (95 % CI, 5,395-11,138 måneder). Den kliniske responsrate var 75 %. Ifølge RANO-LM radiologiske kriterier var den leptomeningeale metastase (LM) objektiv responsrate (ORR) og sygdomskontrolrate (DCR) 50,0 % og 92,1 %. Behandlingen var generelt godt tolereret, i overensstemmelse med tidligere rapporter. Toogtyve patienter (45,8 %) oplevede behandlingsrelaterede bivirkninger (TRAE'er), og tre patienter (6,3 %) oplevede ≥ Grad 3 TRAE'er. Vi fandt, at højdosis TKI-monoterapi forbedrede prognosen hos patienter med leptomeningeal metastase, men median OS oversteg stadig ikke et år. Yderligere udforskning er nødvendig for at forlænge overlevelsen hos disse patienter, og flere behandlingsformer er i øjeblikket under undersøgelse.

Med hensyn til systemisk kombinationsterapi har undersøgelser vist, at bevacizumab kan øge indtrængning af TKI'er i cerebrospinalvæske og øge deres koncentration i hjernevæv. En retrospektiv analyse af 27 patienter, der fik osimertinib kombineret med bevacizumab, viste, at median OS i kombinationsgruppen (n=16) og monoterapigruppen (n=11) var henholdsvis 18,0 måneder og 13,7 måneder (p = 0,046), og intrakraniel PFS (iPFS) var 10,6 måneder og 5,5 måneder (p = 0,037). Disse resultater tyder på, at osimertinib kombineret med bevacizumab signifikant kan forbedre median OS og intrakraniel PFS hos patienter med leptomeningeal metastase sammenlignet med osimertinib monoterapi. Derudover kan en kombination af intratekal kemoterapi for at øge den lokale lægemiddelkoncentration forbedre effektiviteten og overlevelsesfordelene. Et I/II-fasestudie viste, at intratekal injektion af pemetrexed opnåede god effekt hos lungecancerpatienter med leptomeningeal metastase, som havde fejlet flere linjer med målrettet behandling: ORR var 84,6 %, og median OS var 9 måneder. Blandt patienter, der opnåede et klinisk respons (CR eller PR), var median OS 12 måneder, og sikkerhedsprofilen var signifikant bedre end med traditionelle lægemidler. Når pemetrexed blev administreret intravenøst ​​i kombination med systemisk terapi, havde patienterne også gavn af overlevelse. En retrospektiv undersøgelse af 110 patienter med EGFR-mutant avanceret NSCLC behandlet med EGFR TKI'er viste, at efter leptomeningeal metastase havde patienter, der fik systemisk pemetrexed-kemoterapi, en længere samlet overlevelse end dem, der ikke gjorde det (13,7 vs. 4,0 måneder, p = 0,008).

Baseret på ovenstående resultater sigter denne undersøgelse på at undersøge effektiviteten og sikkerheden af ​​furmonertinib 240 mg/dag kombineret med bevacizumab og pemetrexed hos EGFR-mutant NSCLC-patienter med leptomeningeal metastase.