Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Rituximab, Methotrexat, Vincristine Sulfate, Procarbazin Hydrochloride og Cytarabin med eller uden strålebehandling til behandling af patienter med primært centralnervesystem lymfom

13. juli 2023 opdateret af: Radiation Therapy Oncology Group

Fase II randomiseret undersøgelse af rituximab, methotrexat, procarbazin, vincristin og cytarabin med og uden lavdosis helhjernestrålebehandling til primært centralnervesystem lymfom

RATIONALE: Monoklonale antistoffer, såsom rituximab, kan blokere kræftvækst på forskellige måder. Nogle finder kræftceller og hjælper med at dræbe dem eller bærer kræftdræbende stoffer til dem. Andre forstyrrer kræftcellernes evne til at vokse og sprede sig. Lægemidler, der bruges i kemoterapi, såsom methotrexat, vincristinsulfat, procarbazinhydrochlorid og cytarabin, virker på forskellige måder for at stoppe væksten af ​​kræftceller, enten ved at dræbe cellerne eller ved at forhindre dem i at dele sig. Strålebehandling bruger højenergi røntgenstråler til at dræbe kræftceller. Det vides endnu ikke, om rituximab og kombinationskemoterapi er mere effektive, når de gives med eller uden strålebehandling til behandling af patienter med primært centralnervesystem lymfom.

FORMÅL: Dette randomiserede fase II-forsøg undersøger, hvor godt det virker ved at give rituximab og kombinationskemoterapi med eller uden strålebehandling ved behandling af patienter med primært lymfom i centralnervesystemet.

Studieoversigt

Detaljeret beskrivelse

MÅL:

Primær

  • At bestemme median progressionsfri overlevelse (PFS) i begge arme på en intention-to-treat-basis.

Sekundær

  • At bestemme overordnet overlevelse (OS) defineret som intervallet fra randomisering til død på grund af enhver årsag.
  • For at bestemme behandlingsrelaterede neurotoksicitetsrater og sygdomsrelateret kognitiv forringelse i hver arm gennem følgende metoder: prospektiv formel neuropsykologisk evaluering, anvendelse af konkurrerende risikometoder til at tage højde for død som en konkurrerende risiko for neurotoksicitet eller kognitiv forringelse fra recidiverende tumorbyrde/ redningsbehandling og forekomst af klinisk defineret neurotoksicitet i henhold til efterforskerens vurdering.
  • At afgøre, om der er forskelle mellem de to behandlingsarme med hensyn til sundhedsrelateret livskvalitet og symptomer over tid.
  • For at bestemme respons (partiel respons (PR) og komplet respons (CR)) rate efter methotrexat-baseret kemoterapi og efter konsolidering af helhjernestrålebehandling (WBRT).
  • Til bestemmelse af kemoterapi-relateret toksicitet, målt ved Common Toxicity Criteria for Adverse Effects (CTCAE), v.4.0.

OVERSIGT: Dette er en multicenterundersøgelse. Patienter er stratificeret i henhold til Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers rekursive partitionerende analyse (RPA) klassifikation for primært centralnervesystem lymfom på alder og Karnofsky præstationsstatus (KPS) (Klasse 1: alder ≤ 50 år vs Klasse 2: alder > 50 år og KPS ≥ 70 % vs. klasse 3: alder > 50 år og KPS < 70 %). Patienterne randomiseres til 1 ud af 2 behandlingsarme.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

91

Fase

  • Fase 2

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

    • Alabama
      • Birmingham, Alabama, Forenede Stater, 35233
        • University of Alabama at Birmingham Cancer Center
      • Birmingham, Alabama, Forenede Stater, 35243
        • The Kirklin Clinic at Acton Road
    • Arizona
      • Phoenix, Arizona, Forenede Stater, 85027
        • Arizona Oncology-Deer Valley Center
      • Phoenix, Arizona, Forenede Stater, 85013
        • Saint Joseph's Hospital and Medical Center
      • Scottsdale, Arizona, Forenede Stater, 85260
        • Arizona Oncology Services Foundation
    • California
      • Fresno, California, Forenede Stater, 93720
        • Fresno Cancer Center
      • Rancho Cordova, California, Forenede Stater, 95670
        • Kaiser Permanente-Rancho Cordova Cancer Center
      • Rohnert Park, California, Forenede Stater, 94928
        • Rohnert Park Cancer Center
      • Roseville, California, Forenede Stater, 95678
        • The Permanente Medical Group-Roseville Radiation Oncology
      • Sacramento, California, Forenede Stater, 95823
        • South Sacramento Cancer Center
      • Santa Clara, California, Forenede Stater, 95051
        • Kaiser Permanente Medical Center - Santa Clara
      • South San Francisco, California, Forenede Stater, 94080
        • Kaiser Permanente Cancer Treatment Center
    • Colorado
      • Colorado Springs, Colorado, Forenede Stater, 80907
        • Penrose-Saint Francis Healthcare
    • Florida
      • Tampa, Florida, Forenede Stater, 33612
        • Moffitt Cancer Center
    • Idaho
      • Boise, Idaho, Forenede Stater, 83706
        • Saint Alphonsus Cancer Care Center-Boise
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60611
        • Northwestern University
      • Chicago, Illinois, Forenede Stater, 60612
        • Rush University Medical Center
      • Maywood, Illinois, Forenede Stater, 60153
        • Loyola University Medical Center
      • Warrenville, Illinois, Forenede Stater, 60555
        • Cadence Cancer Center in Warrenville
    • Maine
      • Portland, Maine, Forenede Stater, 04102
        • Maine Medical Center-Bramhall Campus
      • Scarborough, Maine, Forenede Stater, 04074
        • Maine Medical Center- Scarborough Campus
    • Maryland
      • Baltimore, Maryland, Forenede Stater, 21201
        • University of Maryland/Greenebaum Cancer Center
    • Michigan
      • Ann Arbor, Michigan, Forenede Stater, 48106-0995
        • Saint Joseph Mercy Hospital
      • Kalamazoo, Michigan, Forenede Stater, 49007
        • West Michigan Cancer Center
    • Nevada
      • Las Vegas, Nevada, Forenede Stater, 89106
        • Nevada Cancer Research Foundation CCOP
    • New Hampshire
      • Lebanon, New Hampshire, Forenede Stater, 03756
        • Dartmouth Hitchcock Medical Center
    • New Jersey
      • Basking Ridge, New Jersey, Forenede Stater, 07920
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center at Basking Ridge
    • New York
      • Commack, New York, Forenede Stater, 11725
        • Memorial Sloan Kettering Cancer Center Commack
      • New York, New York, Forenede Stater, 10032
        • Columbia University Medical Center
      • New York, New York, Forenede Stater, 10065
        • Memorial Sloan-Kettering Cancer Center
      • Rochester, New York, Forenede Stater, 14642
        • University of Rochester
    • Ohio
      • Cincinnati, Ohio, Forenede Stater, 45267
        • University of Cincinnati
      • Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44106
        • Case Western Reserve University
      • Cleveland, Ohio, Forenede Stater, 44195
        • Cleveland Clinic Foundation
      • West Chester, Ohio, Forenede Stater, 45069
        • University Pointe
    • Pennsylvania
      • Danville, Pennsylvania, Forenede Stater, 17822
        • Geisinger Medical Center
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19107
        • Thomas Jefferson University Hospital
      • Philadelphia, Pennsylvania, Forenede Stater, 19103
        • American College of Radiology Imaging Network
      • Wilkes-Barre, Pennsylvania, Forenede Stater, 18711
        • Geisinger Wyoming Valley/Henry Cancer Center
    • Texas
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • M D Anderson Cancer Center
      • Houston, Texas, Forenede Stater, 77030
        • M D Anderson Cancer Center CCOP Research Base
    • Wisconsin
      • Menomonee Falls, Wisconsin, Forenede Stater, 53051
        • Community Memorial Hospital
      • Milwaukee, Wisconsin, Forenede Stater, 53226
        • Froedtert and the Medical College of Wisconsin
      • Waukesha, Wisconsin, Forenede Stater, 53188
        • Waukesha Memorial Hospital
      • Tel Aviv, Israel, 64239
        • Tel Aviv Sourasky Medical Center

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år og ældre (Voksen, Ældre voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. B-celle non-Hodgkins lymfom (NHL), der involverer hjernen, som vist ved kontrastforstærket magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og histologisk bekræftelse af en af ​​følgende inden for 6 uger før registrering:

    • En positiv cerebral spinalvæske (CSF) cytologi for lymfom eller en monoklonal lymfocytpopulation som defineret af celleoverflademarkører
    • En biopsi af glaslegemet eller uvea, der viser non-Hodgkins lymfom
    • Hjernebiopsi

    Bemærk: Patienter, hvor typen af ​​lymfom ikke kunne bestemmes eller er ukendt (f.eks. ikke nok væv til yderligere analyse), antages at have et B-celle lymfom og er kvalificerede.

  2. Patienten skal acceptere at indsende væv (dvs. de originale H/E-farvede objektglas og immunhistokemiske undersøgelser) til central patologigennemgang efter registrering.
  3. Ingen tegn på systemisk non-Hodgkin lymfom som påvist ved en computertomografi (CT) scanning af bryst, mave og bækken inden for 6 uger før registrering (Bemærk: Knoglemarvsbiopsi er ikke påkrævet for registrering, men skal indhentes før start af behandling.)
  4. Alder ≥ 18
  5. Anamnese og fysisk undersøgelse inden for 6 uger efter registrering
  6. Karnofsky-ydelsesstatus (KPS) lig med 50 eller højere, med følgende undtagelse

    • Patienter med KPS 30 til 50 er berettigede, hvis årsagen til den dårlige præstationsstatus er neurologisk underskud fra primært centralnervesystem (CNS) lymfom. (Patienter med KPS 30 til 50 på grund af andre årsager end primært CNS-lymfom er ikke kvalificerede. Patienter med KPS under 30 uanset årsag er ikke kvalificerede)

  7. Patienten skal have dokumentation for negativ HIV-1-test inden for 6 uger før studieregistrering (separat rådgivning og samtykke i henhold til institutionelle retningslinjer)
  8. Fuldstændig blodtælling (CBC)/differential opnået inden for 2 uger før undersøgelsesregistrering, med tilstrækkelig knoglemarvsfunktion defineret som følger:

    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 celler/mm3;
    • Blodplader ≥ 100.000 celler/mm3;
    • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8,0 g/dl (Bemærk: Brugen af ​​transfusion eller anden intervention for at opnå Hgb ≥ 8,0 g/dl er acceptabel.);
  9. Tilstrækkelig leverfunktion inden for 2 uger før studieregistrering, defineret som følger:

    • Bilirubin < 2,0 mg/dl
    • Aspartataminotransferase (AST) <2,5 gange øvre normalgrænse
  10. Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 2 uger før studieregistrering, defineret som følger

    • Serumkreatinin < 1,5 mg/dl
    • Beregnet kreatininclearance (CrCl) > 50cc/min/1,73m2, ved at bruge Cockcroft-Gault-ligningen, som følger:

    Han: CrCl (ml/min) = (140-alder) X (Faktisk vægt i kg) / 72 x serum-kreatinin (mg/dl).

    Hun: CrCl (ml/min) = (140-alder) X (Faktisk vægt i kg) X 0,85 / 72 x serum Kreatinin (mg/dl).

    Bemærk: Et målt CrCl fra en 24 timers urinopsamling kan også bruges.

  11. Kvinder i den fødedygtige alder og mandlige deltagere skal acceptere at anvende passende prævention under behandlingen
  12. Patienten skal give undersøgelsesspecifikt informeret samtykke forud for undersøgelsesregistrering
  13. Patienten skal kunne sluge piller.

Ekskluderingskriterier:

  1. Tidligere invasiv malignitet (undtagen ikke-melanomatøs hudkræft), medmindre sygdomsfri i mindst 3 år (f.eks. er carcinom in situ i brystet, mundhulen eller livmoderhalsen alle tilladt)
  2. Forudgående behandling med kemoterapi eller strålebehandling for lymfom eller kronisk lymfatisk leukæmi; Bemærk, at forudgående kemoterapi for en anden cancer er tilladt; se afsnit 1
  3. Forudgående kraniebestråling
  4. Alvorlig, aktiv komorbiditet, defineret som følger:

    • Ustabil angina og/eller kongestiv hjertesvigt, der kræver hospitalsindlæggelse inden for de sidste 6 måneder;
    • Transmuralt myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder;
    • Akut bakteriel eller svampeinfektion, der kræver intravenøs antibiotika på registreringstidspunktet;
    • Kronisk obstruktiv lungesygdom eksacerbation eller anden luftvejssygdom, der kræver hospitalsindlæggelse eller udelukker undersøgelsesterapi inden for 30 dage før registrering
    • Leverinsufficiens, der resulterer i klinisk gulsot og/eller koagulationsdefekter; Bemærk dog, at laboratorietests for leverfunktion og koagulationsparametre ikke er påkrævet for at indgå i denne protokol.
    • Kendt allerede eksisterende immundefekt som set hos organtransplanterede modtagere.
  5. Graviditet eller kvinder i den fødedygtige alder og mænd, der er seksuelt aktive og ikke vil/i stand til at bruge medicinsk acceptable former for prævention; denne udelukkelse er nødvendig, fordi behandlingen involveret i denne undersøgelse kan være signifikant teratogene.
  6. Tidligere allergisk reaktion på nogen af ​​undersøgelseslægemidlerne involveret i denne protokol.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Ingen (Åben etiket)

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Aktiv komparator: Kemoterapi
Rituximab, methotrexat, procarbazin i fire 28-dages cyklusser med vincristin i de første to cyklusser, efterfulgt 3-5 uger senere af to 28-dages cyklusser med cytarabin.
Én 28-dages cyklus = 500 mg/m^2 intravenøst ​​på dag 1 og dag 5.
Én 28-dages cyklus = 3 g/m^2 intravenøst ​​på dag 1 og dag 2.
Én 28-dages cyklus = 3,5 g/m^2 intravenøst ​​(standard hydrering/leucovorinstøtte) på dag 2.
Andre navne:
  • MTX
Én 28-dages cyklus = 100 mg/m^2 oralt på dag 2-8.
Én 28-dages cyklus = 1,4 mg/m^2 intravenøst, dosis begrænset til 2,4 mg, på dag 2 og dag 16.
Eksperimentel: Kemoterapi + lavdosis WBRT
Rituximab, methotrexat, procarbazin i fire 28-dages cyklusser med vincristin i de første to cyklusser, efterfulgt 2-5 uger senere af 3 ugers lavdosis helhjernestrålebehandling (WBRT), efterfulgt 3-5 uger senere af to 28- dagcyklusser af cytarabin.
Én 28-dages cyklus = 500 mg/m^2 intravenøst ​​på dag 1 og dag 5.
Én 28-dages cyklus = 3 g/m^2 intravenøst ​​på dag 1 og dag 2.
Én 28-dages cyklus = 3,5 g/m^2 intravenøst ​​(standard hydrering/leucovorinstøtte) på dag 2.
Andre navne:
  • MTX
Én 28-dages cyklus = 100 mg/m^2 oralt på dag 2-8.
Én 28-dages cyklus = 1,4 mg/m^2 intravenøst, dosis begrænset til 2,4 mg, på dag 2 og dag 16.
Samlet dosis på 2340 cGy administreret som 13 daglige fraktioner af 180 cGy over 3 uger. Deltagere med progressiv sygdom på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) modtager ikke WBRT.
Andre navne:
  • WBRT

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Progressionsfri overlevelse
Tidsramme: Fra randomisering til sidste opfølgning. Maksimal opfølgning på analysetidspunktet var 7,3 år.
Progression er defineret som en af ​​følgende: mere end 25 % stigning i den kontrastforstærkende læsion set på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) sammenlignet med baseline eller bedste respons; nyt sygdomssted (centralnervesystemet eller systemisk); tilbagevendende eller ny øjensygdom; tilbagevendende eller positiv cerebrospinalvæske (CSF) cytologi. Progressionsfri overlevelsestid er defineret som tiden fra randomisering til datoen for første progression, død eller sidst kendte opfølgning (censureret). Progressionsfrie overlevelsesrater estimeres ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden.
Fra randomisering til sidste opfølgning. Maksimal opfølgning på analysetidspunktet var 7,3 år.

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet overlevelse
Tidsramme: Fra randomisering til sidste opfølgning. Maksimal opfølgning på analysetidspunktet var 7,3 år.
Samlet overlevelsestid er defineret som tiden fra randomisering til dødsdatoen af ​​enhver årsag eller sidst kendte opfølgning (censureret). Samlede overlevelsesrater estimeres ved Kaplan-Meier-metoden.
Fra randomisering til sidste opfølgning. Maksimal opfølgning på analysetidspunktet var 7,3 år.
Procentdel af deltagere, der oplever delvis respons eller fuldstændig respons
Tidsramme: Efter 4. kemoterapicyklus, cirka 4 måneder efter randomisering.
Responsen blev evalueret ved hjælp af de internationale kriterier, der blev foreslået af kriterierne for International Primary Central Nervous System Lymphoma (PCNSL) Study Group. Komplet respons blev defineret som ingen kontrastforøgelse af hjernen på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI), ingen brug af kortikosteroider i mindst 2 uger, en normal øjenundersøgelse og negativ CSF-cytologi. Delvis respons blev defineret som mindst 50 % fald i forstærkende tumor på MR sammenlignet med baseline-billeddannelse, ingen eller mindre retinal pigmentepitel (RPE) abnormitet og negativ CSF-cytologi.
Efter 4. kemoterapicyklus, cirka 4 måneder efter randomisering.
Fordeling af deltagere efter højeste grad af uønsket hændelse relateret til protokolbehandling
Tidsramme: Ved afslutningen af ​​hver kemoterapi 28-dages cyklus, derefter hver 2. måned i to år begyndende 4 uger efter behandlingen, derefter hver 6. måned i 3 år, derefter årligt. Maksimal opfølgning på analysetidspunktet var 7,3 år.
Fælles terminologikriterier for uønskede hændelser (version 4.0) graderer sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser fra 1=mild til 5=død. Sammenfattende data er givet i dette resultatmål; se Uønskede hændelser-modulet for specifikke data om uønskede hændelser. Bivirkninger rapporteret som definitivt, sandsynligvis eller muligvis relateret til protokolbehandling anses for at være relateret til behandlingen.
Ved afslutningen af ​​hver kemoterapi 28-dages cyklus, derefter hver 2. måned i to år begyndende 4 uger efter behandlingen, derefter hver 6. måned i 3 år, derefter årligt. Maksimal opfølgning på analysetidspunktet var 7,3 år.
Global Heath Status (GHS)-score for Den Europæiske Organisation for Forskning og Behandling af Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC QLQ-C30)
Tidsramme: EORTC QLQ-C30 blev administreret ved baseline, efter behandlingscyklus 4 (4 måneder), derefter hver sjette måned efter endt behandling (7 måneder) i fem år.
Global Health Status beregnes ud fra to spørgsmål om EORTC QLQ-C30. Spørgsmålssvarene spænder fra 1 "meget dårlig" til 7 "fremragende", således at et højere svar indikerer bedre livskvalitet (QOL). Middelværdien af ​​disse svar transformeres lineært til et område fra 0 (værst) til 100 (bedst). Data gennem fem år efter afslutning af protokolbehandling er inkluderet i analysen, mens opsummerende data kun leveres gennem tre år på grund af meget få deltagere efter dette tidspunkt.
EORTC QLQ-C30 blev administreret ved baseline, efter behandlingscyklus 4 (4 måneder), derefter hver sjette måned efter endt behandling (7 måneder) i fem år.
Procentdel af deltagere med neurokognitiv svigt
Tidsramme: Neurokognitive funktionstests blev administreret ved baseline, efter behandlingscyklus 4 (4 måneder), derefter hver sjette måned efter endt behandling (7 måneder) i fem år. Toårige satser er angivet her.
Neurokognitiv svigt er defineret som kognitiv svigt på to eller flere af følgende tests: Hopkins Verbal Learning Test - Revideret (HVLT-R) Free Recall, HVLT-R Delayed Recall, HVLT-R Delayed Recalling, Trail Making Test Part A, Trail Making Test del B, og kontrolleret mundtlig ordforening. Kognitiv svigt for hver test er defineret som en ændring fra baseline i rå score (post-baseline-score - baseline-score) ved eller over den minimalt vigtige forskel rapporteret i litteraturen [bestemt ved den pålidelige ændringsindeks (RCI) metode] på -5, -3, -2,12, 26 og -12, henholdsvis, hvilket indikerer en forværring af neurokognitiv funktion. Tid til neurokognitiv svigt defineres som tid fra randomisering til dato for første svigt, sidst kendte opfølgning (censureret) eller død uden svigt (konkurrerende risiko). Fejlrater estimeres ved hjælp af den kumulative incidensmetode, og fordelingen af ​​fejltider sammenlignes mellem armene. Toårige estimater er angivet her.
Neurokognitive funktionstests blev administreret ved baseline, efter behandlingscyklus 4 (4 måneder), derefter hver sjette måned efter endt behandling (7 måneder) i fem år. Toårige satser er angivet her.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Antonio Omuro, MD, Yale University

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart

1. september 2011

Primær færdiggørelse (Faktiske)

19. marts 2020

Studieafslutning (Faktiske)

20. maj 2022

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

20. juli 2011

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

20. juli 2011

Først opslået (Anslået)

21. juli 2011

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

20. juli 2023

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

13. juli 2023

Sidst verificeret

1. maj 2023

Mere information

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Rituximab

Abonner